末梢動脈疾患のリスク増強因子としての高リポタンパク(a)

2025年10月

  1. Mass General Brigham (MGB) Lp(a)レジストリの結果は、高リポタンパク(a)が心血管イベントおよび下肢有害イベントの両方と強く関連していることを示している。

    McClintick DJ,  Biery DW, Berman AN, et al. Association between lipoprotein(a) and cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: the Mass General Brigham Lp(a) registry. Eur J Prevent Cardiol 2025; https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaf475

    研究の要約

    目的

    ベースラインで末梢動脈疾患（PAD）を有する患者における、リポタンパク(a) [Lp(a)] と主要心血管イベント（MACE）および主要急性下肢イベント（MALE）との関連を調査すること。

    研究デザイン

    レジストリ：Mass General Brigham Lp(a)レジストリには、2000年から2019年に米国の2つの三次医療センターでLp(a)が測定された個人が含まれている。

    研究集団

    レジストリには21,410例の患者が含まれ、そのうち3757例がPADを有していた（女性39%、年齢中央値68歳）。 PAD患者の計81%が脂質異常症を有し、スタチンによる治療を受けていた。

    主要アウトカム

     

    ·         MACE：心血管死、非致死的心筋梗塞（MI）、または冠動脈血行再建術の複合。

    ·         MALE：血管内または外科的末梢血行再建術、急性下肢虚血、または主要な下肢切断の複合。

    方法

    患者をLp(a)パーセンタイルに基づき四分位群に分けた： 第1四分位群（1～25パーセンタイル）： Lp(a) ≤14 nmol/L 第2四分位群（26～50パーセンタイル）： Lp(a) 14～<42 nmol/L 第3四分位群（51～75パーセンタイル）： Lp(a) 42～<132 nmol/L 第4四分位群（76～100パーセンタイル）： Lp(a) 132～855 nmol/L 従来の危険因子で調整した後、Lp(a)とMACEおよびMALEのリスクとの関連を評価するために、Cox比例ハザードモデルを使用した。

    結果

    追跡期間中央値15.1年（四分位範囲[IQR] 13.9～16.1年）において、患者の12%（n=447）が非致死性MIを経験し、14%（n=516）が冠動脈血行再建術を受け、24%（n=904）が心血管系の原因で死亡した。Lp(a)第1四分位群（参照群）の患者と比較して、Lp(a)第4四分位群の患者はMACEのハザードが36%高かった（p<0.001、未調整ハザード）。 これらの知見は調整後も頑健であり、MACEのリスクが30%高かった（調整後ハザード比 1.30、95% CI 1.12～1.50、p=0.001）。 第3四分位群（42～<132 nmol/L）の患者においてさえ、MACE発症リスクは24%増加していた（調整後ハザード比 1.30、95% CI 1.07-1.45、p=0.005）。 個々のエンドポイントでは、Lp(a)第4四分位群の患者は、第1四分位群の患者と比較して、MIの調整後ハザードが45%高く（p = 0.004）、冠動脈血行再建術のハザード比が68%高かった（p < 0.001）。 同追跡期間中、患者の9%（n=355）が急性下肢虚血を経験し、24%（n=919）が末梢血行再建術を受け、2.4%（n=90）が主要な下肢切断を受けた。 第4四分位群の患者は、第1四分位群の患者と比較して、MALEのリスクが19%高かった（調整後ハザード比 1.19、95% CI 1.01～1.40、p=0.043）。これには、末梢血行再建術のハザード比が20%高いこと（p=0.045）も含まれた。

    結論

    PAD患者におけるLp(a)の上昇は、MACEとMALEの両方のリスク増加と関連していた。 したがって、Lp(a)の測定は重要な予後価値をもたらし、このハイリスク集団内でのさらなるリスク層別する可能性がある

     

    コメント

    Lp(a)の上昇は、PADを含むアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスク因子として認識されている(1)。現在のガイドラインでは、Lp(a)の上昇をリスク増強因子、すなわちハイリスク患者における残存リスク因子として特定している(2,3)。 Lp(a)とPADがMACEのリスク因子であることを支持するエビデンスはあるものの、PAD患者におけるLp(a)上昇とその後の心血管および下肢アウトカムとの関係は、あまり明確ではなかった。 本研究はこの疑問に取り組み、PAD患者においてLp(a)濃度の上昇が心血管イベント発症および下肢有害イベントと強く関連するというエビデンスを提供した。 PAD患者でLp(a)レベルが132～855 nmol/L（第4四分位群）の場合、Lp(a)レベルが≤14 nmol/Lの患者と比較して、MACE発症リスクは30%高く、MALE発症リスクは19%高かった。 第3四分位群（42～<132 nmol/L）の患者（臨床的意思決定において「グレー」または暫定的なLp(a)濃度、すなわち30～50 mg/dL；75～125 nmol/L、と考えられている(1)）においてさえ、MACE発症リスクは24%増加していた（p=0.005）。ただし、MALE発症リスクの有意な増加は認められなかったが、これはおそらくMACEアウトカムと比較してMALEの絶対数が少ないこと、および/またはMALEと比較してMACEの診断がより頻繁であることに関連している。 しかし、これらの知見は、Lp(a)濃度が75パーセンタイル超でのみMALEのリスク増加を報告した先行研究と一致している(4)。 この実世界レジストリの後ろ向き研究という性質にもかかわらず、研究集団の規模と長期の追跡期間が研究の頑健性を高めており、PAD患者を最もリスクの高い患者として特定し、それに応じて治療を強化するためにLp(a)を測定する根拠を提供している。 臨床的な考慮事項に加え、PADは有病率が高いこと(5,6)、またその臨床的続発症が実質的な死亡、罹患、および生活の質の低下と関連していること(7)を考慮すると、この戦略は重要な社会経済的利益をもたらす可能性がある。

     

    参考文献

    1. 1. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement, Eur Heart J 2022;43: 3925–46.
    2. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Developed by the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) Eur Heart J 2025; https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf190
    3. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2020;41:111–88.
    4. Bellomo TR, Liu Y, Gilliland TC, et al. Associations between lipoprotein(a), oxidized phospholipids, and extracoronary vascular disease. J Lipid Res 2024;65:100585.
    5. Varvel S, McConnell JP, Tsimikas S. Prevalence of elevated Lp(a) mass levels and patient thresholds in 532 359 patients in the United States. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36:2239–45.
    6. Criqui MH, Matsushita K, Aboyans V, et al. Lower extremity peripheral artery disease: contemporary epidemiology, management gaps, and future directions: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2021;144:e171–e191.
    7. Kou T, Qian X, Liu Y, et al. Global, regional, and national burden of peripheral artery disease: a systematic analysis of prevalence, incidence, deaths, and DALYs with projections for the next 15 years. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2025 Jul 11:104226.

    キーワード：末梢動脈疾患；リポタンパク(a)；レジストリ；MACE；MALE

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