フォーカス –高トリグリセリド血症におけるANGPTL3モノクローナル抗体

17 2020年2月

ANGPTL3（アンジオポエチン様蛋白質3）に対するモノクローナル抗体であるEvinacumabは、軽度から中等度の高トリグリセリド血症患者を対象とした第I相試験において、トリグリセリドを実質的かつ持続的に減少させた。

Ahmad Z、Baneljee P、Hamon Sら：モノクローナル抗体によるアンジオポエチン様タンパク質3の阻害は、高トリグリセリド血症におけるトリグリセリドを減少させる。Circulation 2019; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039107

研究概要

目的 軽度から中等度のトリグリセリド（TG）および/または低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）上昇を有する患者を対象に、evinacumabの単回および複数回上行投与の安全性および有効性を評価すること。
試験デザイン： 2つの第I相試験：1) ヒト初回無作為化、単回上行用量、プラセボ対照、二重盲検試験（エビナクマブ 75、150、250 mg 皮下投与[SC] または 5、10、20 mg/kg 静注[IV] ）、試験ID、NCT01749878、および 2) 無作為化、単回上行用量、プラセボ対照、二重盲検試験（エビナクマブ 150、300、450 mg SC 週1回投与、300、450 mg 2週間毎投与、または 20 mg/kg 静注）、二重盲検プラセボ対照複数回漸増投与試験（エビナクマブ150、300、450mgを週1回皮下投与、300または450mgを2週ごと、または20mg/kgを4週ごとに56日目まで静脈内投与）、試験IDはNCT02107872である。
研究対象者： 単回投与試験は、混合型脂質異常症（TG上昇（[150 to 450 mg/dL] ）またはLDL-C上昇（≧100mg/dL）と定義）の健康な男女を対象とした。複数回投与試験では、TG上昇（150～500mg/dLを含む）およびLDL-C上昇（100mg/dL以上）の健康な男女を対象とした。
有効性の変数：

– 安全性および忍容性は、自発的に報告された有害事象（AE）、身体診察、バイタルサイン、心電図データおよび臨床評価により評価した。急性投与反応は、試験薬投与中または投与後2時間以内に発現したすべてのAEと定義した。

– 脂質レベルの経時的変化：TG、超低比重リポ蛋白コレステロール（VLDL-C）、非高比重リポ蛋白コレステロール（非HDL-C）、アポリポ蛋白（アポ）B、LDL-C、リポ蛋白（a）、HDL-C、アポA1、総コレステロール。
方法：

単回投与試験： 本試験は、スクリーニング期間（21日目から2日目）、ベースライン診察、治療期間および観察期間で構成された。患者はベースライン時に3：1（エビナクマブ：プラセボ）の割合で、6つの漸増投与レベルのうち1つに無作為に割り付けられた：3つのSC投与（75、150、250mg）と3つの静脈内投与（5、10、20mg/kg）。SC投与と静注投与はスクリーニング時の脂質パラメータに基づいて2つのコホートに分けられた。最大12人の被験者にevinacumabが投与され、4人にプラセボが投与された。被験者は4日目の評価が終了するまでクリニックにとどまり、最初の4回の投与については8、11、15、22、29、43、64、85、106日目（試験終了時）に、最後の2回の投与については8、11、15、22、29、43、64、85、126日目に外来受診のためにクリニックに戻った。

複数回投与試験： 本試験は、スクリーニング（21日目から2日目）、二重盲検治療、フォローアップの3つの期間から構成された。ベースライン時、被験者はevinacumabの用量レベルおよびレジメンごとに6つのコホートに割り付けられた。各コホート内では、8人の被験者がevinacumab：プラセボ＝3：1の割合で無作為に割り付けられた。被験者は3日目の評価が終了するまで通院し、8日目、15日目、22日目、29日目、36日目、43日目、50日目、57日目、78日目、99日目、120日目、141日目、162日目、183日目（試験終了時）に外来受診のため再来院した。コホート1、3、5では50日目、コホート2と4では43日目、コホート6では29日目に試験治療は終了した。

結果

単回投与試験：

83人の被験者が登録され、62人がevinacumab群に、21人がプラセボ群に無作為に割り付けられた。

– 用量制限毒性は認められなかった。

– 治療緊急性のあるAEはエビナクマブ群で32例（51.6％）、プラセボ群で9例（42.9％）報告されたが、重篤なもの、治療中止に至ったものはなかった。

– アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の単回上昇が7名（11.3％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の単回上昇が4名（6.5％）、クレアチニンホスホキナーゼ（CPK）の単回上昇が2名（3.2％）に認められた。これらは用量に関連しなかった。プラセボではALT、AST、CPKの上昇は報告されなかった。

– TGの減少は用量依存的に観察され、最大減少は10mg/kgを静脈内投与した3日目の76.9％であった。

複数回投与試験：

合計56例（SC療法46例、静注療法10例）が無作為に割り付けられ、うち52例（SC療法43例、静注療法9例）が試験治療を受けた。9人の被験者が試験から早期に離脱した：SC群7例（15.2％）、IV群2例（20.0％）であった。試験中止の主な理由は、治験責任医師/スポンサーの決定と同意の撤回であった。

– 全体として、エビナクマブSC群21例（67.7%）に対してプラセボ群9例（75.0%）、エビナクマブ静注群6例（85.7%）に対してプラセボ群1例（50.0%）で治療緊急性のあるAEが報告された。重篤なもの、治療中止に至ったものはなかった。

– CPKの単回上昇が1人の患者に報告された。

– 57日目のTG減少の中央値は、エビナクマブ300mg毎週SC、450mg毎週SC、および20mg/kg静注で約70％であった。TGの最大減少は20mg/kgを4週に1回静脈内投与した場合の2日目で83.1％であった。

 

結論 Evinacumabは2つの第1相試験で良好な忍容性を示した。高トリグリセリド血症の被験者における脂質の変化は、ANGPTL3欠損機能変異で観察されたものと同様であった。後者は心血管リスクの低下と関連しているので、ANGPTL3の阻害は臨床転帰を改善する可能性がある。

コメント

高TGを管理するための現在の治療選択肢は限られている。スタチン以外の治療法としては、フィブラート系薬剤（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α作動薬）やオメガ3脂肪酸などがあるが、効果的であるとはいえ、副作用や薬物間相互作用のために臨床使用には限界がある1。

ANGPTL3は主に、循環中のトリグリセリドを多く含むリポタンパク質中のトリグリセリドを加水分解するリポタンパク質リパーゼを阻害し、また内皮リパーゼを阻害してHDL-C代謝を調節する。これまでの研究で、ANGPTL3遺伝子の機能喪失型遺伝子変異と、血漿中のLDL-C、HDL-C、トリグリセリドの低値5-7、およびヒトにおける冠動脈性心疾患のリスク低下との関連が同定されている。

エビナクマブは、ANGPTL3に対する完全ヒト型モノクローナル抗体治療薬である。これまでの研究で、エビナクマブは、健康なヒトボランティアおよびホモ接合性家族性高コレステロール血症患者において、TG、非HDL-CおよびLDL-Cを低下させた9,10。本研究で得られた知見は、軽度から中等度のTG上昇患者におけるエビナクマブの安全性、忍容性およびTG低下効果を示すものであり、このような臨床環境におけるより大規模な試験において、この新規薬剤のさらなる開発を支持するものである。

参考文献

1.Florentin M, Kostapanos MS, Anagnostis P, Liamis G. Recent developments in pharmacotherapy for hypertriglyceridemia: What’s the current state of the art?Expert Opin Pharmacother 2019:1-14.

2.Toth PP, Granowitz C, Hull M, et al. 高トリグリセリドは心血管イベント、医療費、資源使用の増加と関連する：高残存心血管リスクを有するスタチン治療患者の実世界行政請求分析。J Am Heart Assoc. 2018;7:e008740.

3.Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35

4.Kersten S. Angiopoietin-like 3 in lipoprotein metabolism.Nat Rev Endocrinol 2017;13:731-9.

5.脂質濃度と冠動脈疾患のリスクに影響する遺伝子座を新たに同定。Nat Genet.2008;40:161-9.

6.エクソーム配列決定、ANGPTL3変異、家族性複合型低脂血症。N Engl J Med 2010;363:2220-7.

7.ANGPTLファミリーメンバーの稀な機能喪失変異がヒトの血漿トリグリセリド値に寄与している。J Clin Invest.2009;119:70-79

8.Stitziel NO, Khera AV, Wang X. ANGPTL3の欠損と冠動脈疾患に対する予防。J Am Coll Cardiol 2017;69:2054-2063

9.Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. ANGPTL3の遺伝的および薬理学的不活性化と心血管疾患。N Engl J Med 2017;377:211-221.

10.Gaudet D, Gipe DA, Pordy R, et al. ホモ接合性家族性高コレステロール血症におけるANGPTL3阻害。N Engl J Med 2017;377:296-297.

キーワード 高トリグリセリド血症；エビナクマブ；アンジオポエチン様蛋白3；残存心血管系リスク