フォーカス –心血管リスクが高いことを示すトリグリセリドの上昇

13 2023年4月

米国の退役軍人40万人近くを含む大規模コホート研究において、トリグリセリド（TG）の上昇は、心血管疾患の既往のある人、あるいは糖尿病のみで心血管リスクが残存している人を同定するのに役立った。

ベースラインのトリグリセリド値が中等度に高く、スタチン投与でLDL-C値が良好にコントロールされている米国退役軍人における残存心血管系リスクの増加。Front Cardiovasc Med 2022; 9:982815.

研究概要

目的 スタチン投与で低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が良好にコントロールされ、ベースラインのTG値が高値（1.7-5.6mmol/Lまたは150-499mg/dL）であった被験者と、TG値が正常（<1.7mmol/Lまたは150mg/dL）であった被験者の残存心血管系リスクを調査すること。
研究デザイン 観察的後ろ向きコホート研究
研究対象者 米国退役軍人局（VA）の電子カルテデータベースに登録された18歳以上で、LDL-C値が良好にコントロールされており（1.0～2.6mmol/Lまたは40～100mg/dL）、2010年に少なくとも1回のTG測定が行われた被験者。被験者はTG低下療法を受けていなかった。
試験成績 – 主要有害心血管イベント（MACE）：非致死的心筋梗塞（MI）、非致死的脳卒中、不安定狭心症、冠動脈血行再建術、心血管死の複合。
方法 被験者を3つのリスク群に層別化した：(1)糖尿病なし、心血管イベント既往なし、(2)糖尿病あり、心血管イベント既往なし、(3)心血管イベント既往あり。データは年齢，性別，収縮期血圧，推算糸球体濾過量，体重で補正した粗イベント発生率，発生率比，イベント発生率比について解析された。

結果

このコホートには、TG低下療法を受けていない396,189人が含まれ、そのうち109,195人（28％）がTG上昇であった。TG高値者はTG低値者より若く（平均年齢73歳対77歳）、ベースラインの肥満度（BMI、31.3対28.3kg/m2）、血圧、総コレステロール、LDL-C、ヘモグロビンA1c（7.2対6.7％）が高かった。

合計すると、TGの上昇はMACEの発生率を5％増加させることと関連していた（補正後発生率比1.05、95％信頼区間[CI] 1.03〜1.06）。心血管死をエンドポイントから除外すると、TG高値はMACE発生率の16％上昇と関連していた（率比1.16、95％信頼区間1.13～1.18）。TG値とMACE転帰との関連は人種やスタチン強度による差はなかった。3つのリスク群ごとの補正後の発生率比を以下に要約する（表1）。

表1. MACEおよび非致死的MACEのリスク群別調整率比

CVDまたは糖尿病の既往なし（n=119,756）

糖尿病を伴うCVD既往なし（n=83,546）

CVDの既往（n=192,887）

MACE、n (%)

TG上昇

ノーマルTG

 

3,514 (13.1%)

12,189 (13.1%)

 

4,150 (14.9%)

7,894 (14.2%)

 

14,516 (26.6%)

34,679 (25.1%)

MACE、調整率比*（95％CI）

0.98 (0.94, 1.01)

1.05 (1.01, 1.09)

1.05 (1.03, 1.07)

非致死的MACE、調整率比*（95％CI）

1.07 (1.00, 1.15)

1.20 (1.12, 1.27)

1.15 (1.11, 1.18)

* 罹患率比は一般化線形モデルに基づいており，初回発症を基準としてポアソン誤差を用い，年齢，性別，収縮期血圧，推算糸球体濾過量，体重で調整した。CVD心血管系疾患

著者結論 TG値が上昇し、スタチン投与でLDL-Cが十分にコントロールされている患者では、TG値が正常の患者と比較して心血管イベントの発生は緩やかであった。TG値の上昇は、確立した心血管疾患を有する患者と糖尿病患者のみにおける心血管イベントの増加と関連しており、高リスクの一次予防と二次予防の環境において、TG値の上昇は同程度の残存リスクと関連していることが示唆された。

コメント

スタチン投与でLDL-C値が十分にコントロールされている被験者を対象としたこの大規模観察研究では、中等度の高トリグリセリド血症が流行しており、4人に1人以上が罹患していた。この高トリグリセリド血症を有する被験者は、二次予防において糖尿病を合併しており、心血管イベントの（再発）リスクが高いことが同定された。これらの所見は、TGが代用マーカーとなるTGリッチリポ蛋白の上昇が心血管危険因子であり、心血管リスクを残存させる重要な要因であることを支持するエビデンスの蓄積と一致している(1,2)。

このような高リスク者において上昇したTGを標的とすることが心血管リスクの残存を減少させるかどうかが、主要な前向き試験の焦点となっている（3-5）。現在までのところ、これらの試験のうち心血管系の転帰に有意な効果を示したのは、高用量のイコサペントエチルを用いたREDUCE-IT試験のみである(3)。他の試験で血漿中TGが低下したにもかかわらず心血管転帰の改善がみられなかった理由は議論のあるところである。オメガ3脂肪酸の性質や投与量，治療のアドヒアランスのレベル（STRENGTH）(4)，血漿中TGを低下させる潜在的な作用機序（PROMINENT）(5)などの説明が提唱されている。このように，TGを多く含むリポ蛋白と残存コレステロールを低下させ，残存心血管系リスクを低下させる新規薬剤の探索が続けられている。これらの試験から推測されることは、LDL-C値が十分にコントロールされている高リスク患者において実質的な臨床効果を示すためには、超低比重リポ蛋白の産生、レムナントの形成、TGリッチリポ蛋白のクリアランス経路のすべてを標的とすることが必要であろうということである。有力な候補の中では、アポリポ蛋白CIIIとANGPTL3（アンジオポエチン様蛋白3）の新規阻害薬の開発に関心が集まっている(6)。

参考文献 1.Nordestgaard BG。Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology.Circ Res 2016;118:547-63.
2.Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society.Eur Heart J 2021;42:4791-806.
3.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. 高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22.
4.Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. 高用量オメガ3脂肪酸vsコーン油の心血管リスクの高い患者における主要有害心血管イベントに対する効果：STRENGTH無作為化臨床試験。jama 2020;324:2268-80.
5.Pradhan AD, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. 心血管リスク軽減のためのペマフィブラートによるトリグリセリド低下。New Engl J Med 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2210645.
6.Ginsberg HN, Goldberg IJ.APOC3 と ANGPTL3 (Angiopoietin-Like Protein 3)を標的とした脂質異常症治療の幅を広げる。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2022; doi: 10.1161/ATVBAHA.122.317966.
キーワード 中性脂肪, 残留心血管リスク, コホート研究