フォーカス-女性の健康調査からの洞察：トリグリセリドに富むリポ蛋白中のコレステロールは心血管疾患の発症と強く関連する

2 2020年6月

Women’s Health Study内の前向き症例コホート研究の結果から、トリグリセリドに富むリポ蛋白（TRL）のコレステロール含量は、低比重リポ蛋白コレステロールとは無関係にアテローム形成に影響することが示された。

Duran EK, Aday AW, Cook NR et al. トリグリセリドリッチリポ蛋白コレステロール、小濃度LDLコレステロール、心血管疾患の発症。J Am Coll Cardiol 2020; 75:2122-35.

研究概要

目的 TRLおよび低比重低比重リポ蛋白（sdLDL）に由来するコレステロールが、健常人のさまざまな血管床においてアテローム性を示すかどうかを検討すること。
研究デザイン 心血管疾患（CVD）と癌の一次予防におけるアスピリンとビタミンEの無作為化試験であるWomen’s Health Studyの中の前向き症例コホート研究。
研究対象者： Women’s Health Studyには、45歳以上の女性医療従事者39,876人が登録された。この症例コホート研究では、登録時の年齢とベースラインの喫煙状況によって層別化した500人のCVD症例と対照を含める予定であった。主要な曝露データの欠落を考慮した後、最終的な研究サンプルはCVD発症女性480人とマッチさせた対照496人で構成された。
一次変数： 主要評価項目：心筋梗塞（MI），虚血性脳卒中，末梢動脈疾患（PAD），冠動脈疾患と脳血管疾患の複合（すなわち，非致死的MI，非致死的虚血性脳卒中，およびCVによる死亡），および全CVDイベント。
方法： TRL-CとsdLDL-Cは、症例と対照のベースラインの血液サンプルで測定した。これらの脂質変数と総CVD、冠動脈疾患、脳血管疾患、個々の転帰との関連は、従来の危険因子、LDLコレステロール（LDL-C）、高感度C反応性蛋白で調整したCox比例ハザードモデルを用いて評価した。

結果

ベースラインのTRL-CとsdLDL-C濃度は対照群より症例群で高かった（表1）。

 

T1.ベースライン脂質値（mg/dL）；幾何平均値（95％信頼区間、CI）

事例

コントロール

 

MI

虚血性脳卒中

パッド

TRL-C

55.4

(51.5～59.6）

47.8

(44.2 to 51.7)

50.3

(45.8～55.3)

39.6

(37.5 to 41.9)

sdLDL-C

49.0

(46.1～52.1）

42.6

(39.8～45.5）

41.2

(38.0～44.8）

35.3

(33.6～37.1）
TRL-CはMIおよびPADと有意に関連していたが、sdLDL-CはMIのみと有意に関連していた(表2).関連パターンは、連続的な曝露においても、またTRL-Cについては、アテローム性粒子濃度が低い被験者（アポリポ蛋白B<100mg/dL）においても同様であった。
表2.脂質とCVDイベントとの関連

脂質／エンドポイント

ハザード比（95％CI）*。

p値

TRL-C

 

 

CVD合計

1.87 (1.14-3.06)

0.013

冠動脈および脳血管疾患

1.79 (1.04-3.07)

0.036

MI

3.05 (1.46-6.39)

0.002

虚血性脳卒中

1.31 (0.65-2.65)

0.453

パッド

2.58 (1.18-5.63)

0.019

 

 

 

SdLDL-C

 

 

CVD合計

1.67 (0.95-2.94)

0.025

冠動脈および脳血管疾患

1.82 (0.97-3.39)

0.021

MI

3.71 (1.59-8.63)

<0.001

虚血性脳卒中

1.35 (0.58-3.13)

0.313

パッド

1.60 (0.67-3.83)

0.154

* 四分位4と四分位1（参考）の比較。

TRL-Cの中央値（範囲）は、四分位群1で21.0（<28.0）mg/dL、四分位群4で76（>61.0）mg/dLであった。sdLDL-Cの中央値（範囲）は、四分位群1で22.0（<27.0）mg/dL、四分位群4で64（>51.0）mg/dLであった。

著者の結論 TRL-Cは将来の心筋梗塞およびPADイベントと強い相関を示したが、sdLDL-Cは心筋梗塞のみと強い相関を示した。これらの所見は、TRLやsdLDLのコレステロール含量が、LDL-Cやhs-CRPとは独立して動脈硬化に影響を及ぼし、その作用は血管床によって異なる可能性があることを示している。

コメント

スタチン、エゼチミブ、LDL-Cを低下させる有効性の高い治療など、ガイドラインで推奨されている治療にもかかわらず、残存リスク低減イニシアチブ（Residual Risk Reduction Initiative）(1)で以前に強調されたように、高リスクの患者には高い心血管リスクが残存している。この残存リスクのうち脂質関連因子の寄与者として注目されているのは、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の低下、TRLおよびsdLDL粒子の上昇を特徴とするアテローム性脂質異常症である(1,2)。

メンデルランダム化研究、遺伝子解析、観察データは、虚血性心疾患におけるTRLの因果関係を示している(3)。しかし、PADのような他の血管領域との関連を示すデータは限られている。さらに、TRLに含まれるコレステロール含量（TRL-Cまたは残余コレステロール）が、LDLに含まれるコレステロール含量と同様に動脈硬化を引き起こすかどうかも議論されている(4,5)。

今回の解析では、Women’s Health Studyのデータを用いてこれらの疑問点を検討した。その結果、TRL-Cの増加は複数の血管領域にわたるCVD発症リスクの増加と関連しており、総CVD、冠動脈および脳血管疾患では約2倍、MIでは約3倍、PADでは2.5倍であった。しかし、sdLDLに含まれるコレステロールはPADや虚血性脳卒中とは有意な関連を示さなかった。この所見から、CVリスクと関連するのはTGではなくTRLに含まれるコレステロールであることが再確認された。この研究結果は、TRL-Cの代用物質であるTG上昇を標的とした新規治療薬を評価する現在進行中の臨床試験の根拠となる。重要な試験はPROMINENT試験（Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in patients with Diabetes）(6)で、ペマフィブラートが致死的・非致死的冠動脈イベントと脳卒中イベント（主要複合エンドポイント）だけでなく、重要な副次的エンドポイントであるPAD発症にも及ぼす影響を評価している。このように，PROMINENT試験によって，複数の血管領域にわたってTRL-Cを低下させることが心血管リスクの残存を減少させるかどうかに関する重要な情報が得られるであろう。

参考文献

1.Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, et al. Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patient.Diab Vasc Dis Res 2008;5:319-35.

2.Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP, et al. 2013年における残存大血管リスク：我々は何を学んだか？Cardiovasc Diabetol 2014 Jan 24;13:26.

3.Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35.

4.Lawler PR, Akinkuolie AO, Chu AY, et al. Atherogenic lipoprotein determinants of cardiovascular disease and residual risk among individuals with low low-density lipoprotein cholesterol.J Am Heart Assoc 2017;6:e005549.

5.Fruchart JC, Santos RD, Aguilar-Salinas C, et al. The selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator (SPPARMα) paradigm: conceptual framework and therapeutic potential : A consensus statement from the International Atherosclerosis Society (IAS) and the Residual Risk Reduction Initiative (R3i) Foundation.Cardiovasc Diabetol 2019;18(1):71.

6.Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM, et al. Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes（PROMINENT）試験の根拠とデザイン。Am Heart J 2018;206:80-93.