フォーカス –レムナントと心血管疾患を関連づけるより多くの証拠
2018 年 11 月 6 日
ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）研究の結果は、残存リポ蛋白コレステロール（RLP-C）と低比重リポ蛋白トリグリセリド（LDL-TG）の両値が心血管疾患の予測因子であり、APOEの変異体と関連していることを示している。
Saeed A、Feofanova EV、Yu Bら、レムナント様粒子コレステロール、低比重リポ蛋白トリグリセリド、心血管疾患の発症。J Am Coll Cardiol 2018;72:156-69.
研究概要
| 目的 | ARIC（Atherosclerosis Risk In Communities）研究において、RLP-CおよびLDL-TGと心血管疾患（CVD）イベントおよび遺伝子変異との関連を検討すること。 |
| 研究デザイン | ARICは米国の中年成人を対象とした前向き観察研究である。 |
| 研究集団： | 9,334人の男女で、ベースライン時にCVDの有病者なし。 |
| 有効性の変数： |
– 16年間の追跡期間における冠動脈性心疾患（CHD）イベントと虚血性脳卒中の複合エンドポイントであるCVDイベント発生。 – RLP-C値とLDL-TG値 |
| 方法： |
LDL-TGとRLP-Cは連続変数およびカテゴリー変数としてモデル化した。CVD転帰との関連は、年齢、性別、人種（モデル1）、総コレステロール、高比重リポ蛋白コレステロール、収縮期血圧、降圧薬の使用、喫煙の有無、糖尿病の有無（モデル2）、モデル2＋対数トリグリセリド（モデル3）で調整した後、Cox比例ハザードモデリングを用いて決定した。RLP-CとLDL-TGの四分位におけるCVD転帰についてKaplan-Meier生存曲線を計算した。RLP-Cについては0.4-3.1（四分位1）、3.2-5.9（四分位2）、6.0-12.2（四分位3）、12.3-259.1（四分位4）mg/dLと定義し、LDL-TGについては0.7-17.0（四分位1）、17.1-22.6（四分位2）、22.7-29.6（四分位3）、29.7-104.0（四分位4）mg/dLと定義した。 LPL、LIPC、LIPG、APOC3、APOA5、ANGPTL3、ANGPTL4およびAPOEの遺伝子変異とLDL-TGおよびRLP-C値との関連を、全ゲノムシークエンシングにより、一般的な変異体については単一変異体解析を、まれな変異体については遺伝子ベースの負荷試験を用いて検討した。 |
結果
RLP-CとLDL-TGはともにCVDリスクと関連していたが、脂質を含む従来の危険因子で調整したモデルでは、LDL-TGのみがCHDおよび脳卒中の発症と関連していた（表1）。
遺伝子解析では、一般的な APOE 変異体、rs7412がLDL-TGおよびRLP-Cと最も強い関連を示した。
表1. RLP-CおよびLDL-TGとCVDアウトカムとの関連（連続変数としてモデル化）
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成果 |
モデル |
ハザード比（95％信頼区間） |
p値 |
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RLP-C |
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慢性閉塞性肺疾患 |
モデル1 |
1.26 (1.19-1.34) |
<0.001 |
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モデル2 |
0.99 (0.92-1.06) |
0.73 |
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モデル3 |
0.85 (0.76-0.96) |
0.008 |
|
虚血性脳卒中 |
モデル1 |
1.18 (1.07-1.30) |
0.001 |
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モデル2 |
1.05 (0.93-1.18) |
0.46 |
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|
モデル3 |
0.82 (0.68-1.01) |
0.058 |
|
CVD |
モデル1 |
1.25 (1.19-1.32) |
<0.001 |
|
|
モデル2 |
1.00 (0.94-1.06) |
0.97 |
|
|
モデル3 |
0.84 (0.76-0.93) |
0.001 |
|
LDL-TG |
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|
慢性閉塞性肺疾患 |
モデル1 |
1.97 (1.73-2.24) |
<0.001 |
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|
モデル2 |
1.28 (1.10-1.50) |
0.002 |
|
|
モデル3 |
1.27 (1.07-1.50) |
0.006 |
|
虚血性脳卒中 |
モデル1 |
1.64 (1.32-2.04) |
<0.001 |
|
|
モデル2 |
1.47 (1.13-1.92) |
0.005 |
|
|
モデル3 |
1.36 (1.01-1.82) |
0.040 |
|
CVD |
モデル1 |
1.94 (1.73-2.17 |
<0.001 |
|
|
モデル2 |
1.35 (1.17-1.55) |
<0.001 |
|
|
モデル3 |
1.31 (1.13-1.53) |
<0.001 |
| 著者の結論 | RLP-C値とLDL-TG値はCVDの予測因子であり、APOE変異体と関連していた。LDL-TGは、CVDリスクの上昇に関連する機能不全の残余リポ蛋白代謝のマーカーである可能性がある。LDL-TGがCVDの原因的役割を果たし、治療の標的となり得るかどうかを決定するためには、さらなる研究が必要である。 |
コメント
しかし、TGはTGリッチなリポ蛋白やその残渣の代用品に過ぎない3,4。現在では、TG代謝の中間粒子や残渣粒子、特に残渣リポ蛋白が心血管リスクと関連していることを示す強力な証拠が、主に遺伝学的研究によって得られている5-7。しかし、TGの上昇は、LDLからのコレステリルエステルと引き換えに、コレステリルエステル転移タンパク質を介したカイロミクロンや超低比重リポタンパク（VLDL）からLDLへのTGの転移の結果として、LDLのTG濃縮をもたらす可能性もある。TGが濃縮されたLDL数の増加が心血管リスクの増加とも関連するかどうかは、これまで検討されてこなかった。
このARIC研究の解析結果は、LDL-TG値と心血管リスクとの関連を示し、これがそうであることを示唆している。さらに、この研究データは、RLP-CまたはLDL-TGと将来の心血管イベントのリスクとの関連に違いがあることを示している。どちらのリポ蛋白測定値も心血管イベントの発症と関連していたが、この関連は脂質を含む従来の危険因子で調整した後でもLDL-TGにのみ残っていた。これらの所見に基づき、著者らはLDL-TGを一次予防におけるリスク評価に含めることは、従来の危険因子や脂質値以外の付加的な情報を提供するメリットがあることを示唆した。この知見はまた、LDL-TGを、LDL受容体を介したクリアランスを増加させる治療法（例えば、スタチン、エゼチミブ、プロテイン転換酵素サブチリシン/ケキシン9型阻害薬）、あるいはアポリポ蛋白C-IIIの阻害、ANGPTL3の不活性化、リポ蛋白リパーゼの活性化によってTGリッチなリポ蛋白のクリアランスを増加させる治療法のいずれかを用いた介入の潜在的治療標的として考慮する根拠を提供する。しかし，LDL-TGと心血管イベントの関連については，他の研究での裏付けが必要である。
| 参考文献 |
1.トリグリセリドと冠動脈性心疾患のリスク：欧米の29の前向き研究262,525人中10,158人の発症例。Circulation 2007;115:450-8. 2.家族性高トリグリセリド血症における心血管疾患死亡率：20年間の前向き研究。Circulation 2000;101:2777-82. 3.Nordestgaard BG。トリグリセリドに富むリポ蛋白とアテローム性動脈硬化性心血管疾患。疫学、遺伝学、生物学からの新たな洞察。Circ Res 2016;118:547-63. 4.Varbo A, Benn M, Nordestgaard BG.虚血性心疾患の原因としての残留コレステロール：エビデンス、定義、測定、アテローム性、高リスク患者、現在および将来の治療。Pharmacol Ther 2014;141:358-67. 5.Varbo A, Nordestgaard BG.アテローム性動脈硬化症の進行と心血管疾患における残存コレステロールとトリグリセリドに富むリポ蛋白質。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2133-5. 6.虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36. 7.Joshi PH, Khokhar AA, Massaro JM, et al. Remnant lipoprotein cholesterol and incident coronary heart disease: Jackson Heart and Framingham Offspring Cohort Studies.J Am Heart Assoc 2016;5:e002765. |
| キーワード | 残余リポ蛋白コレステロール、トリグリセリド、心血管疾患、ARIC研究 |
