フォーカス –メタアナリシス：トリグリセリド低下と心血管リスク低下との関連
2020年3月19日
ランダム化比較試験において、トリグリセリドの低下は、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の低下で調整した後でも、主要な血管イベントのリスクの低下と関連している。
Marston NA, Giugliano RP, Im KA, et al.複数の脂質低下薬治療クラスにおけるトリグリセリド低下と心血管リスク低下との関連。ランダム化比較試験のシステマティックレビューとメタ回帰分析。Circulation 2019;140:1308-17.
研究概要
| 目的 | 非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）、LDL-C、トリグリセリド（TG）の低下の程度と主要血管イベントの減少との関連を、フィブラート、ナイアシン、海洋性オメガ-3脂肪酸、スタチン（参考薬）の各試験において調査すること。 |
| 研究デザイン： | 系統的レビューと試験レベルのメタ回帰分析。主な組み入れ基準は、大血管イベントを報告したランダム化比較試験であった。 |
| 研究対象者： | TGを低下させる非スタチン療法に関する24の試験（フィブラート系9試験、ナイアシン系3試験、オメガ3脂肪酸系13試験；1試験はフィブラート系とナイアシン系の両方の試験群）において、中央値43.8年の追跡期間中に25,218件の重大な血管イベントが発生した197,270人の被験者がいた。これらの被験者の平均年齢は63歳で、ベースラインの平均TG値は163mg/dL（中央値151mg/dL、四分位範囲143-165mg/dL）であった。これらのデータは、スタチン治療に関する25の試験における177,088例のデータ（20,962例の主要血管イベント）と比較された。 |
| 試験結果 | 主要アウトカムは、脂質パラメーターの絶対的低下に伴う主要血管イベントのリスク比（RR）であった。 |
| 方法： | この研究では2つの重要な解析が行われた。最初の解析では、non-HDL-Cの絶対的低下（2つの治療群間で達成されたnon-HDL-C値の差として定義された）と主要血管イベントのRRとの関連が確立された。続いて、LDL-CとTGの寄与を明らかにするために、LDL-CとTGの低下と主要血管イベントのRRとの関連を評価した。 |
結果
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主な調査結果は以下の表1にまとめられている。
表1. 脂質パラメーターの1mmol/L当たりの相対リスク |
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脂質パラメータ |
1mmol/L低下当たりのRR（95％信頼区間 |
p値 |
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非HDL-C |
0.79（0.76-0.82）；40mg/dLあたり0.78 |
<0.0001 |
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LDL-C |
0.80（0.76-0.85）；40mg/dLあたり0.79 |
<0.0001 |
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TG |
0.84（0.75-0.94）；40mg/dLあたり0.92 |
0.0026 |
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REDUCE-ITを除く |
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LDL-C |
0.79（0.76-0.83）；40mg/dLあたり0.78 |
<0.0001 |
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TG |
0.91（0.81-1.006）；40mg/dLあたり0.96 |
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| 結論 | ランダム化比較試験では，LDL-C低下で調整した後でも，TG低下は主要血管イベントのリスク低下と関連しているが，その効果はLDL-Cの場合よりも小さく，REDUCE-ITを除外すると減弱する。さらに，海洋由来のオメガ3脂肪酸，特に高用量のエイコサペンタエン酸の有益性は，脂質低下効果を上回るようである。 |
コメント
しかし、フィブラート系薬剤、ナイアシン、オメガ3脂肪酸など、TGを低下させる治療薬の臨床試験から得られたデータは、決定的なものではない。REDUCE-IT試験では、ASCVDの高リスクから超高リスクのスタチン治療患者において、高用量のエイコサペンタエン酸が主要な心血管イベントを25％有意に減少させることが示されたが、観察された有益性はTG低下の大きさと等しくなく、多面的効果の関与を示唆している11,12。このように、臨床試験から得られたエビデンスを総合すると、TG低下による臨床的有益性については、特にLDL-C低下による有益性と比較した場合、依然として不確実性が残されている。
今回の解析では、LDL（LDL-C）と超低比重リポ蛋白（VLDL、TG）を含むアテローム性リポ蛋白の総コレステロール負荷量の指標であるnon-HDL-Cを参照指標として、この疑問を検討することを目的とした。TG低下は血管イベントのリスク低下と関連したが，その効果はLDL-C低下で示された効果よりも小さく，REDUCE-ITが解析から除外された場合には減弱した。
臨床医にとって、この解析から得られる重要なメッセージがある。第一に、以前の知見13と一致しているが、non-HDL-Cの低下は主要な血管イベントのリスク低下と強く関連しており（今回の報告では1mmol/L低下あたり21％の低下）、これは脂質低下療法のクラスにかかわらず一貫していた。第2に、TG低下と血管イベントのリスクは関連しているが、その大きさはLDL-C低下で観察されたものよりも小さい。第三に，TG低下治療（REDUCE-IT以外）の過去のアウトカム研究で血管イベントの有意な減少が示されなかった理由は，通常，患者集団がベースラインのTGが高くなかったため，非HDL-C低下の大きさが不十分であったためである。これらの所見を総合すると、TGを低下させる新規薬剤の臨床試験にとって有益である。臨床試験が適切な患者群（すなわちベースラインのTGが高い患者群）で実施されるのであれば，今後2〜3年のうちに，残存血管リスクを減少させるTG低下による臨床的利益に関する永続的な不確実性を解決するための重要な知見が得られるに違いない。
| 参考文献 |
1.Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35. 2.Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. 高比重リポ蛋白コレステロール低値男性における冠動脈性心疾患の二次予防のためのゲムフィブロジル：退役軍人高密度リポ蛋白コレステロール介入試験グループ。N Engl J Med 1999;341:410-8. 3.ベザフィブラート梗塞予防試験。冠動脈疾患患者におけるHDLコレステロールの上昇とトリグリセリドの減少による二次予防。Circulation 2000;102:21-7. 4.Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al; ACCORD Study Group.2型糖尿病における脂質併用療法の効果。N Engl J Med 2010;362:1563-74. 5.Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study：脂質異常症の中年男性を対象としたゲムフィブロジルによる一次予防試験：治療の安全性、危険因子の変化、冠動脈性心疾患の発生率。N Engl J Med.1987;317:1237-45. 6.Keech A, Simes RJ, Barter P, et al; FIELD Study Investigators.2型糖尿病患者9795人におけるフェノフィブラート長期投与が心血管イベントに及ぼす影響（FIELD試験）：無作為化比較試験。Lancet 2005;366:1849-61. 7.Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, et al; AIM-HIGH Investigators.集中的なスタチン治療を受けているHDLコレステロール値の低い患者におけるナイアシン。N Engl J Med.2011;365:2255-67. 8.Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC, et al; HPS2-THRIVE Collaborative Group.高リスク患者におけるラロピプラント併用徐放性ナイアシンの効果。N Engl J Med 2014;371:203-12. 9.Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM; Alpha Omega Trial Group. n-3脂肪酸と心筋梗塞後の心血管イベント。N Engl J Med.2010;363:2015-26. 10.n-3系脂肪酸と血糖異常患者における心血管アウトカム。N Engl J Med 2012;367:309-18. 11.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. 高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22. 12.Laufs U, Parhofer KG, Ginsberg HN, Hegele RA.トリグリセリドに関する臨床レビュー。Eur Heart J 2020;41:99-109c. 13.Brunner FJ, Waldeyer C, Ojeda F, et al. 集団ベースの心血管リスク層別化のための非HDLコレステロールの適用：多国籍心血管リスクコンソーシアムの結果。Lancet 2019;394:2173-83. |
| キーワード | トリグリセリド；心血管リスク；非HDL-C；メタ解析 |
