Editoriales R3i

Los editoriales de R3i, creados por miembros de la junta de R3i, se centran en abordar los retos persistentes del riesgo cardiovascular residual. Estos editoriales sirven para educar a los profesionales sanitarios sobre los nuevos conocimientos y estrategias terapéuticas relacionados con los factores de riesgo lipídicos, como las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la lipoproteína(a).

Último editorial

febrero de 2026
¿El futuro es el riesgo residual personalizado?
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco, Prof. Lale Tokgözoglu

A pesar de los avances en las estrategias intervencionistas y los tratamientos farmacológicos, el riesgo cardiovascular residual sigue siendo un importante desafío clínico. Nuevos conocimientos refuerzan la interacción entre la contribución de múltiples factores y la necesidad de un enfoque personalizado del tratamiento, más allá de los factores de riesgo tradicionales.

Los lípidos continúan siendo un eje central en el abordaje del riesgo residual. La lipoproteína (a) [Lp(a)], un factor de riesgo genéticamente determinado, independiente y causal, que no se controla eficazmente mediante cambios en el estilo de vida ni con las terapias hipolipemiantes estándar actuales, ha cobrado creciente relevancia debido al desarrollo de nuevos fármacos capaces de reducir sustancialmente su concentración (1). Las terapias basadas en ARN que actúan específicamente sobre la Lp(a), como el oligonucleótido antisentido pelacarsen y los siRNA como olpasirán, lepodisiran y zerlasiran, ofrecen reducciones potentes y sostenidas de la Lp(a) (2). Los indicios definitivos sobre el papel de la reducción de la Lp(a) en el riesgo residual dependerá de los resultados de los estudios de desenlaces cardiovasculares actualmente en curso, como HORIZON y OCEAN(a) (3,4). La Lp(a) también podría desempeñar un papel en el infarto de miocardio de inicio temprano (5) y participa de manera causal en la estenosis aórtica, lo que sugiere otras afecciones que podrían mejorar gracias a terapias específicas dirigidas a reducir la Lp(a). Asimismo, el colesterol remanente —el colesterol presente en las lipoproteínas ricas en triglicéridos— continúa siendo objeto de debate. Se están investigando nuevos tratamientos dirigidos a la apolipoproteína CIII (APOC3) o ANGPTL3 para evaluar su efecto en los desenlaces cardiovasculares (6,7).

Más allá de los lípidos, existe evidencia concluyente del riesgo inflamatorio residual, a menudo evaluado mediante la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hsCRP). Estudios como CANTOS, que evaluó un agente antiinflamatorio que actúa en un punto posterior de la vía del inflamasoma NLRP3, así como los ensayos COLCOT y LoDoCo2 con colchicina, demostraron reducciones en los eventos cardiovasculares (8–10). Más recientemente, ziltivekimab, un inhibidor de la interleucina-6, redujo la hsCRP hasta en un 92% en personas con hsCRP elevada y nefropatía crónica (11); el ensayo ZEUS evaluará si la reducción de la hsCRP con este agente disminuye los episodios cardiovasculares graves (12).

Si bien el manejo óptimo del riesgo residual lipídico e inflamatorio es fundamental, no elimina por completo el riesgo de recurrencia de episodios cardiovasculares. Los estudios genéticos han sido claves para identificar la proteína de unión intercelular asociada a la arteriopatía coronaria (JCAD) como un locus de riesgo para la enfermedad coronaria (13,14). Estudios farmacodinámicos posteriores han implicado a esta proteína como un posible biomarcador de riesgo trombótico residual, dada su doble participación en la aterosclerosis y la trombosis (15). El informe de Enfoque de este mes analiza los hallazgos provenientes de dos cohortes prospectivas de pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) (16), que mostraron que niveles plasmáticos más elevados de JCAD se asociaron de manera independiente y concordante con un

un mayor riesgo de episodios cardiovasculares graves recurrentes. Esta asociación estuvo presente independientemente del riesgo residual lipídico o inflamatorio. Además, el estudio mostró que niveles plasmáticos elevados de JCAD se asociaron de forma independiente con concentraciones más altas de biomarcadores de mediadores protrombóticos y con deterioro de la fibrinólisis endógena en pacientes con SCA. En conjunto, estos hallazgos respaldan el papel de JCAD como biomarcador de riesgo trombótico y sugieren una posible diana terapéutica para abordar el riesgo residual que persiste en pacientes con SCA pese a recibir estrategias preventivas recomendadas por los lineamientos.

 

Como ilustra el ejemplo de JCAD, una comprensión profunda de los mecanismos y de la sinergia entre las distintas vías es fundamental para identificar nuevas dianas terapéuticas para tratar el riesgo residual. El uso de modelos predictivos integrados que evalúen la gravedad y la extensión de la arteriopatía coronaria, con el apoyo de inteligencia artificial, ofrece la posibilidad de una estratificación precisa de los pacientes con SCA para identificar las estrategias preventivas óptimas. Un enfoque personalizado para el manejo del riesgo residual multifactorial se perfila como el camino a seguir en el futuro.

Referencias

      1. Kronenberg F, Borén J, Ray KK. 2025 focused update of the 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias – Advancing evidence-based care through innovation. Atherosclerosis. 2025; doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2025.120487.
      2. Pirillo A, Catapano AL. Lipoprotein (a): A new target for pharmacological research and an option for treatment. Eur J Intern Med 2025;139:106425.
      3. Cho L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, et al. Design and rationale of Lp(a)HORIZON Trial: assessing the effect of lipoprotein(a) lowering with pelacarsen on major cardiovascular events in patients with CVD and elevated Lp(a). Am Heart J 2025;287:1-9.
      4. Olpasiran Trials of Cardiovascular Events and Lipoprotein(a) Reduction (OCEAN(a)) – Outcomes Trial. NCT05581303.
      5. Ardissino A, Roberts A, Maglietta G et al. Genetic predisposition to elevated lipoprotein(a) in early-onset myocardial infarction. Eur J Prev Cardiol 2026; doi: 10.1093/eurjpc/zwag056.
      6. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European atherosclerosis society. Eur Heart J 2021;42:4791–806.
      7. Li X, Li ZF, Wu NQ. Remnant cholesterol and residual risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med 2025; doi: 10.31083/RCM25985.
      8. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Tratamiento antiinflamatorio con canakinumab para la enfermedad aterosclerótica. N Engl J Med 2017;377:1119-31.
      9. Nidorf SM, Fiolet ATLL, Mosterd A, et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med 2020;383:1–10.
      10. Tardif J-C, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381: 2497–505.
      11. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, et al. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2021;397:2060-9.
      12. Ridker PM, Baeres FMM, Hveplund A, et al. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial: Interleukin-6 inhibition and atherosclerotic event rate reduction. JAMA Cardiol 2025; doi: 10.1001/jamacardio.2025.4491.
      13. Erdmann J, Willenborg C, Nahrstaedt J, et al. Genome-wide association study identifies a new locus for coronary artery disease on chromosome 10p11.23. Eur Heart J 2011;32:158–68.
      14. Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011;43:339–44.
      15. Liberale L, Puspitasari YM, Ministrini S, et al. JCAD promotes arterial thrombosis through PI3K/Akt modulation: a translational study. Eur Heart J 2023;44:1818–33.
      16. Kraler S, Liberale L, Tirandi A, et al. The junctional protein associated with coronary artery disease predicts adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes at high residual risk. Eur Heart J 2025; doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf979.

       

      Key words: Residual risk; Residual lipid risk; Residual inflammatory risk; Thrombotic risk; JCAD