Objetivo

Investigar si evolocumab puede prevenir un primer episodio cardiovascular grave (MACE) en pacientes diabéticos sin aterosclerosis significativa conocida.

Diseño del estudio

VESALIUS-CV (Efecto de evolocumab en pacientes con riesgo cardiovascular alto sin infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo) fue un ensayo aleatorizado, con doble ciego, controlado con placebo de evolocumab en 12 257 personas sin infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo, con colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de ≥90 mg/dL y diabetes de alto riesgo o aterosclerosis que cumplía los criterios de admisión. Se utilizó una aleatorización central en bloques para asignar de manera aleatoria a los pacientes con una razón 1:1 al tratamiento con inyecciones subcutáneas de evolocumab de 140 mg cada 2 semanas o el equivalente de placebo. La aleatorización se estratificó por niveles de C-LDL (<160 o ≥160 mg/dL) y región geográfica.

Población del estudio

Este análisis preespecificado de subgrupo incluyó 3655 pacientes (1849 en el grupo de evolocumab y 1806 en el grupo de placebo) con diabetes sin aterosclerosis significativa conocida. «Sin aterosclerosis significativa conocida» se definió como la ausencia de los siguientes antecedentes: revascularización arterial previa, estenosis arterial de ≥50% y una puntuación de calcio en las arterias coronarias de ≥100 unidades Agatston. El criterio utilizado para la inclusión de lípidos fue el siguiente: C-LDL de ≥90 mg/dL (≥2.3 mmol/L), colesterol de lipoproteína de alta densidad de ≥120 mg/dL (≥3.1 mmol/L) o apolipoproteína B de ≥80 mg/dL (≥1.56μmol/L) con al menos 2 semanas de tratamiento hipolipemiante estable y optimizado.

Principales variables del estudio

Hubo dos endpoints primarios: 1) MACE de 3 componentes: un compuesto de muerte por cardiopatía coronaria (CHD), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular isquémico; y 2) MACE de 4 componentes: MACE de 3 componentes más revascularización arterial indicada por isquemia. Los endpoints secundarios de eficacia incluyeron 4 componentes: 1) IM, accidente cerebrovascular isquémico o revascularización arterial indicada por isquemia; 2) muerte por CHD, IM o revascularización arterial indicada por isquemia; 3) muerte cardiovascular, IM o accidente cerebrovascular isquémico y 4) muerte por CHD o IM; como así también los endpoints individuales de IM, revascularización arterial indicada por isquemia, muerte por CHD, muerte cardiovascular, mortalidad por cualquier causa y accidente cerebrovascular isquémico.

Métodos

Los análisis primario y secundario fueron la intención de tratar. En el subestudio de lípidos, se evaluaron todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y que contaron con al menos una medición de los lípidos posterior al valor basal.

El análisis del tiempo transcurrido hasta el episodio se realizó mediante la prueba de log-rank, con estratificación según el C-LDL basal y la región geográfica. Los cocientes de riesgos (HR) con intervalos de confianza (IC) del 95% se estimaron a partir de un modelo de Cox.

Resultados claves

Las características basales de los dos grupos estuvieron bien equilibradas, la mediana de edad fue de 65 años (rango intercuartílico [IQR] 60-70), el 57% eran mujeres y el 88% tenía hipertensión. La mediana del C-LDL basal era de 132 mg/dL (IQR, 108-156), el 89% de los pacientes estaba bajo tratamiento hipolipemiante, predominantemente una estatina (84%, incluido el 64% en tratamiento con estatinas de alta intensidad).

En total, se incluyeron en el subestudio de lípidos 548 pacientes, con una mediana de C-LDL basal de 121 mg/dL (IQR, 100-147). Después de 48 semanas, el tratamiento con evolocumab produjo una reducción de la media de los cuadrados mínimos de 51% en C-LDL (95% CI, 57%-45%) y una mediana de C-LDL de 52 mg/dL (IQR, 31-75) comparado con 111 mg/dL (IQR, 90-149) en el grupo de placebo. Después de 96 semanas, la mediana de C-LDL fue de 44 mg/dL (IQR, 29-68) en el grupo de evolocumab frente a 105 mg/dL (IQR, 79-137) en el grupo de placebo.

El tratamiento con evolocumab se asoció con una reducción del 31% de riesgo en los endpoints de MACE de 3 y 4 componentes (Tabla 1). El efecto de evolocumab fue más evidente después del primer año de tratamiento, con reducciones del 41% (HR 0.59 [95% IC 0.43-0.81]) y 39% (HR 0.61 [95% IC 0.48-0.79]) en el riesgo de MACE de 3 y 4 componentes, respectivamente, en los años siguientes. Los efectos de evolocumab en pacientes con aterosclerosis y sin aterosclerosis significativa conocida fueron similares en ambos endpoints primarios.

Tabla 1. Efecto del tratamiento con evolocumab en los endpoints clave

Conclusiones del autor

El tratamiento con evolocumab también estuvo asociado a una reducción en muerte cardiovascular y en muerte por cualquier causa (Tabla 1), aunque, dado el orden jerárquico preespecificado de las pruebas, estos hallazgos deben considerarse exploratorios.

En pacientes de alto riesgo sin aterosclerosis significativa conocida y con diabetes, evolocumab redujo el riesgo de un primer episodio cardiovascular grave.