Noticias de CANTOS: La modulación de la vía de señalización de la interleucina-6 reduce los acontecimientos cardiovasculares
6 de noviembre de 2018
RESUMEN DEL ESTUDIO
| Objetivo: | Investigar si los resultados cardiovasculares beneficiosos observados en CANTOS también están mediados por los efectos del canakinumab sobre la señalización de la IL-6. |
| Diseño del estudio: | CANTOS fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó tres dosis de canakinumab (50 mg, 150 mg o 300 mg) una vez cada 3 meses para la prevención de acontecimientos ateroscleróticos.1 El informe actual describe un subestudio de CANTOS. |
| Población del estudio: | Se analizaron los datos de 4.833 pacientes de CANTOS con niveles de IL-6 medidos antes de la aleatorización y 3 meses después del tratamiento con placebo o canakinumab. |
| Variable de eficacia: |
– El criterio de valoración primario en CANTOS fue un compuesto de infarto de miocardio recurrente, ictus o muerte cardiovascular (MACE). – El criterio de valoración secundario clave de eficacia cardiovascular preespecificado fue el criterio de valoración primario más la hospitalización por angina inestable que requiriera revascularización coronaria urgente. Otros criterios de valoración principales fueron la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa. |
| Métodos: |
Los pacientes asignados a canakinumab se dividieron a priori en 2 grupos en función de la medición de IL-6 a los 3 meses (<1,65 ng/L o ≥ 1,65 ng/L, el valor medio en tratamiento para los asignados a terapia activa tras la primera dosis). Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados por el tiempo transcurrido desde el infarto de miocardio índice para estimar los riesgos relativos de MACE, mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas en estos dos grupos, en comparación con los asignados a placebo. |
RESULTADOS
En el grupo placebo, los niveles basales de IL-6 se asociaron con un mayor riesgo de futuros acontecimientos cardiovasculares, en un 15% para los del tercil medio y en un 47% para los del tercil superior, en comparación con los del tercil inferior.
En comparación con el placebo, el canakinumab redujo los niveles de IL-6 a los 3 meses en un 34,9% en general (p< 0,001). Estos efectos dependieron de la dosis; las reducciones porcentuales medias fueron del 24,5% en el grupo de 50 mg, del 35,8% en el grupo de 150 mg y del 42,7% en el grupo de 300 mg.
Los pacientes que alcanzaron un valor de IL-6 <1,65 ng/L presentaron reducciones significativas de los criterios de valoración primarios y secundarios clave de MACE, así como de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas (tabla 1). No hubo beneficios significativos en el grupo de canakinumab con niveles de IL-6 en tratamiento ≥ 1,65 ng/L
Tabla 1. Razones de riesgo ajustadas (IC 95%) para los criterios de valoración MACE y mortalidad en pacientes que alcanzaron valores de IL-6 <1,65 ng/L
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Punto final |
Razón de riesgo ajustada* |
Valor p |
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MACE primario |
0.68 (0.56-0.82) |
<0.0001 |
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MACE secundario clave |
0.70 (0.59-0.84) |
<0.0001 |
|
Mortalidad cardiovascular |
0.48 (0.34-0.68) |
<0.0001 |
|
Mortalidad por todas las causas |
0.52 (0.40-0.68) |
<0.0001 |
* Ajustado a las características basales, como edad, sexo, tabaquismo, hipertensión, diabetes e índice de masa corporal, y a los niveles basales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad e IL-6.
| Conclusión de los autores: | CANTOS aporta pruebas de concepto en humanos de que la modulación de la vía de señalización de la IL-6, al menos con canakinumab, se asocia con una reducción de las tasas de eventos cardiovasculares, independientemente de la disminución de los lípidos. |
COMENTARIO
El estudio CANTOS se consideró en general un estudio histórico que aportó pruebas de concepto de la inflamación crónica subclínica como factor modificable del riesgo cardiovascular residual, independientemente de la reducción de los lípidos.1 Sin embargo, también existen pruebas circunstanciales sólidas del papel de la IL-6, que está fuertemente inducida por la IL-1β, la diana del canakinumab,2 ya que ha demostrado ser predictiva de futuros acontecimientos vasculares.3 Los resultados de este análisis CANTOS respaldan esta propuesta. Estos resultados aportan pruebas directas de que la IL-6 contribuye a la aterotrombosis, ampliando los datos de los estudios de aleatorización mendeliana4,5 y de los estudios prospectivos de cohortes. Además, los resultados apoyan el concepto de que «cuanto más bajo, mejor» para el riesgo inflamatorio, al menos para el tratamiento con canakinumab, como se ha visto en los ensayos para el colesterol LDL.6 En conjunto, estos resultados proporcionan una justificación para dirigirse a la IL-6 con el fin de reducir el riesgo cardiovascular residual.
La enfermedad cardiovascular es indiscutiblemente multifactorial. Aunque el colesterol elevado es sin duda un importante factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, y el colesterol LDL se ha establecido como el principal lípido de intervención, también hay otros factores relevantes.7 De hecho, los resultados tanto de la histórica publicación CANTOS1 como de este análisis ofrecen claramente nuevas posibilidades terapéuticas. En conjunto, estos hallazgos abogan por considerar tanto el colesterol como el riesgo inflamatorio como factores que contribuyen al riesgo cardiovascular residual, y destacan la IL-6 como posible diana terapéutica para la intervención.
| Referencias |
1. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. Tratamiento antiinflamatorio con canakinumab para la enfermedad aterosclerótica. N Engl J Med 2017;377:1119-31. 2. Loppnow H, Libby P. Las células musculares lisas vasculares humanas proliferantes o activadas por la interleucina-1 secretan abundante interleucina-6. J Clin Invest 1990;85:731-8. 3. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Concentración plasmática de interleucina-6 y riesgo de infarto de miocardio futuro entre hombres aparentemente sanos. Circulation 2000;101:1767-72. 4. Sarwar N, Butterworth AS, Freitag DF et al. Vías del receptor de la interleucina 6 en la cardiopatía coronaria: un metaanálisis colaborativo de 82 estudios. Lancet 2012;379:1205-13. 5. Swerdlow DI, Holmes MV, Kuchenbaecker KB et al. El receptor de interleucina-6 como diana para la prevención de la cardiopatía coronaria: un análisis de aleatorización mendeliana. Lancet 2012;379:1214-24. 6. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab y resultados clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2017;376:1713-22. 7. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Riesgo macrovascular residual en 2013: ¿qué hemos aprendido? Cardiovasc Diabetol 2014;13:26. doi: 10.1186/1475-2840-13-26. |
| Palabras clave | : CANTOS; riesgo inflamatorio; interleucinas, riesgo cardiovascular |
