Discernir los motivos de la falta de beneficio cardiovascular en STRENGTH

7 de septiembre de 2021
Un nuevo análisis de STRENGTH muestra que no hay relación entre los valores logrados de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) y resultados cardiovasculares importantes.
Nissen SE, Lincoff AM, Wolski K, et al. Association between achieved ω-3 fatty acid levels and major adverse cardiovascular outcomes in patients with high cardiovascular risk. A secondary analysis of the STRENGTH Trial. JAMA Cardiol 2021; doi:10.1001/jamacardio.2021.1157

RESUMEN DEL ESTUDIO

Objetivo: Investigar la relación entre los niveles plasmáticos de EPA y DHA y los resultados cardiovasculares en STRENGTH (Estudio de Resultados para Evaluar la Reducción del Riesgo Residual con Estatina con Epanova en Pacientes con Alto Riesgo Cardiovascular con Hipertrigliceridemia). ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02104817
Diseño del estudio: STRENGTH fue un ensayo multicéntrico, doble ciego con pacientes tratados con estatina con riesgo cardiovascular alto con valores elevados de triglicéridos (TG) y bajos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (C-HDL). Los pacientes se aleatorizaron con el tratamiento con 4 g diarios de una formulación de ácido carboxílico EPA/DHA o un comparador inerte, aceite de maíz. El estudio se interrumpió tempranamente por recomendación de un comité de supervisión de datos independiente debido a la baja probabilidad de demostrar un beneficio clínico.
Población del estudio: Se aleatorizó a 13.078 pacientes, 6539 (50%) cada uno al tratamiento con la formulación EPA/DHA o con aceite de maíz. Se dispuso de los niveles de EPA y DHA de 10 382 pacientes tanto al inicio del estudio como 12 meses después de la aleatorización.
Resultado del estudio: • Endpoint primario de eficacia: un combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria y hospitalización por angina inestable.
• Valores logrados y cambios en las concentraciones plasmáticas de EPA y DHA
Métodos: Se trató de un análisis a posteriori para evaluar la relación entre los resultados cardiovasculares y los niveles logrados de EPA, DHA o los cambios en los niveles de estos ácidos grasos. Las tasas de episodios se compararon por terciles de EPA y DHA en plasma logrados en los pacientes en los grupos con EPA/DHA y placebo. Las estimaciones de los cocientes de riesgos (HR) ajustados y los intervalos de confianza (IC) del 95 % para cada tercil en cada grupo se calcularon usando los modelos de riesgos proporcionales de Cox con covariables identificadas con modelo multivariante. Cada tercil de ácido graso se comparó con el placebo usando la prueba estadística Wald χ2.

RESULTADOS

No se observó un vínculo entre los valores logrados de EPA o DHA y los episodios cardiovasculares graves (Tabla 1). Los análisis de sensibilidad basados en los cambios en las concentraciones plasmáticas de EPA y DHA mostraron resultados similares.

 

Tabla. Asociación entre los terciles de concentraciones plasmáticas de EPA y DHA logradas y episodios cardiovasculares*

 

Ácido graso plasmático (mg/ml)

HR (IC 95 %) **

EPA logrado

 

 

Aceite de maíz

NA

1 (referencia)

Terciles de EPA

<62,4

62,5-116,3

>116,4

0,99 (0,84-1,18)

1,10 (0,93-1,28)

0,98 (0,83-1,16)

DHA logrado

 

 

Aceite de maíz

NA

 

Terciles de DHA

<78,2

1,03 (0,87-1,22)

 

78,3-105,1

1,03 (0,87-1,21)

 

>105,2

1,02 (0,86-1,20)
Conclusión de los autores:

* Episodio primario según la definición anterior; ** ajustado por valores de ácidos grasos en el momento basal, región, enfermedad cardiovascular, edad, sexo, diabetes, creatinina, colesterol no HDL, proteína C-reactiva de alta sensibilidad, antiplaquetarios, betabloqueantes e inhibidores del sistema renina-angiotensina.

 

Entre los pacientes tratados con la formulación de ácido carboxílico EPA/DHA en el ensayo STRENGTH, los terciles con mayor valor de EPA y DHA no estuvieron asociados con ningún beneficio ni daño en los pacientes con alto riesgo cardiovascular.

COMENTARIO

Los resultados contrapuestos de STRENGTH (un ensayo neutro) y REDUCE-IT (Ensayo de Intervención para la Reducción de Episodios Cardiovasculares con Etilo de Icosapento, un ensayo positivo) han originado un amplio debate (1-3). Algunas de las hipótesis propuestas para la diferencia en los resultados fueron que las concentraciones plasmáticas más elevadas de EPA en REDUCE-IT eran responsables del beneficio observado, o que los efectos perjudiciales del componente DHA en STRENGTH contrarrestaban el beneficio potencial de EPA (3).

Los resultados de este análisis a posteriori no corroboran ninguna de las dos hipótesis. En primer lugar, no hay datos que sugieran que las concentraciones de EPA eran más altas en REDUCE-IT que en STRENGTH, dado que el tercil superior de concentración mediana de EPA lograda era de 151 μg/ml y 144 μg/ml respectivamente (1,2). En segundo lugar, los resultados del análisis actual no corroboran una vinculación entre las concentraciones plasmáticas de DHA y el daño potencial. Se informaron hallazgos similares para el cambio en las concentraciones plasmáticas de EPA y DHA, además de un cambio absoluto en el contenido de EPA y DHA en la membrana de los eritrocitos, lo que puede reflejar mejor las concentraciones tisulares de EPA o DHA.

A la luz de estos resultados, se han propuestos otras hipótesis para los resultados discrepantes de estos ensayos. Estas incluyen diferentes efectos farmacológicos de la formulación utilizada en cada ensayo (una formulación de ácido carboxílico en STRENGTH en comparación con un éster etílico de EPA en REDUCE-IT); diferencias potenciales en los efectos biológicos de EPA y DHA; así como también dificultad en la interpretación debido a los efectos del comparador (aceite de maíz neutro en STRENGTH y aceite mineral en REDUCE-IT). Independientemente de la controversia persistente, sin embargo, es importante notar que los resultados del ensayo REDUCE-IT respaldan el concepto de actuar sobre los triglicéridos elevados en pacientes tratados con estatina para reducir el riesgo cardiovascular residual.

Referencias 1. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
2. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324:2268-80.
3. Sharma G, Martin SS, Blumenthal RS. Effects of omega-3 fatty acids on major adverse cardiovascular events: what matters most: the drug, the dose, or the placebo? JAMA 2020;324:2262-4.
Palabras claves omega-3 fatty acids; residual cardiovascular risk; STRENGTH; REDUCE-IT