La promesa del vupanorsen, un medicamento antisentido conjugado con N-acetilgalactosamina que actúa sobre la ANGPTL3

5 de octubre de 2020
El uso de vupanorsen (AKCEA-ANGPTL3-L Rx) para actuar sobre la síntesis de la proteína 3 similar a la angiopoyetina hepática (ANGPTL3) redujo los triglicéridos en ayunas y las lipoproteínas aterogénicas que contienen apolipoproteína B en pacientes con diabetes tipo 2, esteatosis hepática y triglicéridos elevados.
Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ et al. Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia. Eur Heart J 2020 ; doi:10.1093/eurheartj/ehaa689

RESUMEN DEL ESTUDIO

Objetivo: Identificar la dosis y el esquema posológico óptimos para reducir los niveles de triglicéridos (TG) y de lipoproteínas aterogénicas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), esteatosis hepática y TG elevados.
Diseño del estudio: Estudio de fase 2 de búsqueda de dosis eficaz, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.Los pacientes elegibles se aleatorizaron en una de tres cohortes (en proporción 3:1 con tratamiento activo o placebo): tratamiento subcutáneo durante 6 meses con vupanorsen 40 mg cada 4 semanas, 80 mg cada 4 semanas o 20 mg cada semana. 
Población del estudio: Pacientes con TG plasmáticos elevados en ayunas (>150 mg/dl o >1,7 mmol/l), con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y con esteatosis hepática (fracción de grasa hepática >8 % observada por resonancia magnética e índice de masa corporal entre 27 y 40 kg/m2).
Variables principales del estudio: • Primaria: cambio porcentual de TG en ayunas desde el momento basal hasta los 6 meses (semana 25 para la dosificación cada 4 semanas y semana 27 para la dosificación semanal) en comparación con el grupo que recibió el placebo. 
• Endpoints secundarios claves exploratorios o de eficacia: cambios en los lípidos/lipoproteínas en ayunas, incluida la ANGPTL3, el colesterol total, el colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), el colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (C-VLDL), el colesterol remanente, el colesterol que no incluye al de lipoproteína de alta densidad (colesterol no HDL), apolipoproteína (apo) B, apoCIII, apoA1; parámetros glucémicos: HbA1c, modelo homeostático para evaluar la resistencia a la insulina (HOMA-IR) y parámetros relacionados con la esteatosis hepática
• Seguridad: recuento de plaquetas, función renal y función hepática; eventos adversos 
Métodos: La comparación por pares entre cada grupo tratado con vupanorsen y el grupo que recibe placebo se realizó utilizando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) que incluía el grupo de tratamiento como factor fijo y la transformación logarítmica de los datos iniciales como covariable.

RESULTADOS

De los 525 pacientes evaluados, 105 recibieron vupanorsen, un grupo 40 mg cada 4 semanas (n = 26), otro 80 mg cada 4 semanas (n = 26) y el tercero 20 mg por semana (n = 26), comparados con un grupo de 27 que recibieron placebo. En general, el 93 % de los pacientes tenía menos de 65 años, 47 % eran mujeres, 62 % eran hispanos y la mediana de TG en el momento basal era de 2,84 mmol/l (252 mg/dl).

La duración media (± desviación estándar) del tratamiento fue de 134± 41 días (mediana, 141) para los grupos con tratamiento con vupanorsen y 150± 35 días (mediana, 142) para el grupo que recibió placebo. Completaron el estudio 91 pacientes (87 %).

Los tres esquemas posológicos con vupanorsen redujeron de manera significativa los TG en ayunas a los 6 meses en comparación con el placebo (tabla 1). La reducción de TG corregida por placebo fue del 24 %, p = 0,0343 para 40 mg de vupanorsen cada 4 semanas, 44 %, p < 0,0001 para 80 mg de vupanorsen cada 4 semanas y 37 %, p = 0,0009 para 20 mg de vupanorsen una vez por semana. Con los tres esquemas posológicos también se redujo de manera significativa la ANGPTL3, la apoCIII, el colesterol remanente y el colesterol total. Los 80 mg de vupanorsen cada 4 semanas también redujeron de manera significativa la apoB (9 % de reducción en comparación con el placebo, p = 0,0441).

No se observaron mejoras en los parámetros de glucemia ni en la fracción de grasa hepática. No se asoció el tratamiento con vupanorsen con cambios clínicamente significativos en el recuento de plaquetas. Los acontecimientos adversos fueron predominantemente de leves a moderados en intensidad; seis pacientes tratados con vupanorsen versus ninguno del grupo que recibió placebo discontinuaron el tratamiento debido a los acontecimientos adversos. De los pacientes tratados con vupanorsen, se informó que 16 (20,5 %) tuvieron reacciones en el lugar de la inyección; ninguno del grupo que recibió placebo experimentó reacciones.

Tabla 1. Efecto del vupanorsen en los TG en ayunas, la ANGPTL3 y las lipoproteínas aterogénicas

% de cambio medio desde el momento basal hasta los 6 meses

Vupanorsen cada 4 semanas

20 mg de vupanorsen por semana (n = 26)

Grupo que recibió placebo (n = 27)

40 mg     (n=26)

80 mg    (n=26)

TG en ayunas

-36

-53

-47

-16

ANGPTL3

-41

-59

-56

+8

ApoCIII

-40

-61

-52

-6

Colesterol remanente

-35

-47

-40

-14

Colesterol no HDL

-13

-21

-22

-4

ApoB

-7

-12

-10

-3

Colesterol total

-11

-21

-19

-2

LDL-C

+6

-7

-12

0
Conclusiones del autor: El vupanorsen produce un perfil favorable de lípidos/lipoproteínas y proporciona una estrategia potencial para la reducción del riesgo cardiovascular residual.

COMENTARIO

Las estrategias convencionales de reducción de lípidos no logran disminuir de manera eficiente los TG plasmáticos, y de esta manera persiste el riesgo cardiovascular residual. Esto impulsa la investigación para identificar tratamientos nuevos centrados en otras dianas relevantes para el metabolismo de las lipoproteínas ricas en TG. Una de estas dianas es la proteína ANGPTL3, inhibidora de la lipoproteína lipasa y de la lipasa endotelial, involucradas en el metabolismo de las VLDL y las HDL respectivamente (1). El vupanorsen es un oligonucleótido antisentido modificado con N-acetilgalactosamina (GalNAc3) que actúa sobre el ARN mensajero de la ANGPTL3 hepática. Este abordaje permite que el medicamento antisentido actúe sobre el receptor de asialoglicoproteína de los hepatocitos, y de esta manera proporciona una eficacia similar a la de los agentes no conjugados, pero con una dosis entre 20 y 30 veces menor (2)

Los resultados de este estudio en fase 2 muestran un perfil favorable de eficacia y seguridad con este agente nuevo, en particular, una falta de efectos indeseables en el recuento de plaquetas visto anteriormente con el volanesorsen, un agente que actúa sobre la ANGPTL3 no GalNAc3 (3). Los resultados justifican ensayos clínicos posteriores con vupanorsen, en particular con dosis más elevadas en pacientes con TG altos a pesar del tratamiento con estatinas.

Referencias

1. Kersten S. Angiopoietin-like3 in lipoprotein metabolism. Nat Rev Endocrinol 2017;13:731–739.

2. Crooke ST, Baker BF, Xia S, et al. Integrated assessment of the clinical performance of GalNAc3-conjugated 2’-Omethoxyethyl chimeric antisense nucleotides, I: human volunteer experience. Nucleic Acid Ther 2019;29:16–32. 3. Fogacci F, Norata GD, Toth PP, et al. Efficacy and safety of volanesorsen (ISIS 304801): the evidence from Phase 2 and

3 clinical trials. Curr Atheroscler Rep 2020;22(5):18.
Palabras claves vupanorsen, proteína similar a la angiopoyetina 3; fármaco antisentido ANGPTL3; triglicéridos, lipoproteínas aterogénicas