Objetivo

Investigar el efecto de olezarsen, un oligonucleótido antisentido dirigido a la apolipoproteína CIII (APOC3), en la placa coronaria en adultos con hipertrigliceridemia predominantemente moderada.

Diseño del estudio

Subestudio de imágenes realizado mediante angiografía coronaria por tomografía computarizada (CCTA) del ensayo Essence-TIMI 73b, un estudio multicéntrico, aleatorizado, con doble ciego, controlado con placebo, de olezarsen frente a placebo en adultos con hipertrigliceridemia predominantemente moderada.

Población del estudio

En el estudio Essence-TIMI 73b se inscribieron adultos con hipertrigliceridemia moderada (triglicéridos ≥150 mg/dL o ≥2.26 mmol/L) y aumento del riesgo cardiovascular o hipertrigliceridemia grave (triglicéridos ≥500 mg/dL o ≥5.6 mmol/L) en tratamiento hipolipemiante de base, estable y acorde con la práctica estándar. La inclusión clave en el subestudio de imágenes fue la presencia de placa no calcificada en la CCTA de inicio, definida como un tejido de ≥1 mm3 en el interior o adyacente a la luz coronaria que puede distinguirse de la grasa epicárdica circundante y otros tejidos.

Principales variables del estudio

El endpoint primario fue el cambio porcentual ajustado por placebo desde el momento basal hasta los 12 meses del volumen de placa coronaria no calcificada (NCPV). El endpoint secundario clave fue el cambio porcentual ajustado por placebo del volumen de placa de baja atenuación.

Métodos

En el estudio de imágenes se inscribieron pacientes elegibles § con placa no calcificada cuantificable que se sometieron nuevamente a una CCTA a los 12 meses. El NCPV se definió como la placa coronaria con una atenuación de <350 unidades Hounsfield (UH) y se cuantificó en mm³. El NCPV a nivel del paciente se calculó sumando los volúmenes de placa en todos los segmentos coronarios evaluables tanto en el momento basal como a los 12 meses; los segmentos no evaluables en ambos momentos fueron excluidos de los recuentos totales del momento basal y del seguimiento. Los subcomponentes de la placa se definieron como la placa de baja atenuación (<30 UH), la placa fibroadiposa (30–59 UH), la placa fibrosa (60–349 UH) y la placa calcificada (≥350 UH). La placa total fue la suma de estos componentes.

El análisis primario preespecificado comparó los datos combinados de olezarsen (dosis de 50 mg y 80 mg) con los datos combinados de placebo. Se evaluó el cambio porcentual en el NCPV mediante un análisis de covarianza, tomando el grupo de tratamiento como un factor y el NCPV basal y el estrato de triglicéridos (<500 vs ≥500 mg/dL) como covariables.

Resultados

En total, en la cohorte de análisis de la CCTA se inscribieron 468 pacientes, 349 se asignaron a olezarsen (254 a 80 mg, 95 a 50 mg) y 119 se asignaron al placebo. Las características basales de los dos grupos fueron, en general, similares. La mediana de edad fue de 63 años y el 31.2% eran mujeres. Al inicio, la mediana de triglicéridos fue de 249 mg/dL (rango intercuartílico [IQR], 197–331), el colesterol remanente fue de 53 mg/dL (IQR, 38–76), el C-LDL fue de 81 mg/dL (IQR, 60–109) y la apolipoproteína (apo)B fue de 93 mg/dL (IQR, 76-111). Casi todos los pacientes (97.4%) recibieron al menos un medicamento de base para la reducción de lípidos, predominantemente estatina (78.6%).

A los 6 meses, el tratamiento con olezarsen redujo los triglicéridos en una media de los cuadrados mínimos de 63.9% (95% de intervalo de confianza [IC], 49.0 a 78.8) en comparación con el placebo (p<0.001), en gran medida manteniéndose el efecto a los 12 meses. El tratamiento con olezarsen también redujo significativamente el colesterol remanente en un 71.9%, el colesterol de lipoproteína de alta densidad en un 22.9% y la apoB en un 16.0% en comparación con el placebo (todos p<0.001). No hubo diferencia entre los grupos con relación al cambio en el C-LDL a los 12 meses.

No hubo diferencias en el cambio porcentual del NCPV desde el momento basal hasta el mes 12 entre olezarsen y el placebo (la diferencia media de cuadrados mínimos ajustada por placebo fue de 2.98%, IC del 95% -3.36 a 9.33; p=0.36). La mediana del cambio porcentual en el NCPV fue de -3.91% (IQR, -22.12 a 8.83) con placebo y -5.35% (IQR, -17.51 a 11.91) con olezarsen. Además, el endpoint secundario clave no tuvo diferencias entre olezarsen y el placebo a los 12 meses.

Conclusiones del autor

Pese a la disminución sustancial de los triglicéridos y el colesterol remanente, el tratamiento con olezarsen durante 12 meses añadido al tratamiento hipolipemiante estándar en pacientes con hipertrigliceridemia predominantemente moderada no afectó el volumen de la placa coronaria no calcificada.