El solbinsirán, un siRNA dirigido a ANGPTL3, prometedor para la dislipidemia mixta
Julio 2025
En el ensayo PROLONG-ANG3, el solbinsirán, un pequeño ARN de interferencia (siRNA) conjugado con N-acetilgalactosamina dirigido a la expresión de la proteína similar a la angiopoyetina 3 (ANGPTL3), redujo los valores de apolipoproteína B (apoB) en adultos con dislipidemia mixta. No se recopilaron datos que indiquen efectos adversos en la fracción de grasa hepática. Se justifican mayores estudios.
Ray KK, Oru E, Rosenson RS, et al. Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet 2025; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00507-0.
RESUMEN DEL ESTUDIO
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Objetivo |
Evaluar la durabilidad y eficacia del solbinsirán en la reducción de las concentraciones de las lipoproteínas aterogénicas en adultos con dislipidemia mixta. |
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Diseño del estudio |
Se trató de un ensayo doble ciego, con grupos paralelos, aleatorizado y controlado con placebo en adultos con dislipidemia mixta. Se utilizó un sistema interactivo de respuesta en línea para aleatorizar a los pacientes (1:2:2:2) al tratamiento con 100 mg, 400 mg u 800 mg de solbinsirán o placebo, administrados mediante inyección subcutánea en los días 0 y 90. Se hizo un seguimiento de los pacientes durante al menos 270 días. |
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Población del estudio |
Pacientes con dislipidemia mixta, definida como triglicéridos en ayunas entre 1.69 y 5.64 mmol/l, colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos 1.81 mmol/l y colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL) de al menos 3.36 mmol/l, quienes estaban recibiendo tratamiento estable con estatina con intensidad moderada o de alta intensidad. |
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Principales variables de estudio |
Resultado principal de eficacia: Cambio porcentual de la apolipoproteína B (apoB) desde el momento basal hasta el día 180. Resultado secundario de eficacia: Cambio porcentual desde el valor inicial hasta el día 180 y desde el valor inicial hasta el día 270 de ANGPTL3, triglicéridos, colesterol no HDL, C-LDL y C-HDL. Las variables de seguridad incluyeron episodios adversos y evaluaciones de rutina clínicas y de laboratorio. El cambio en la fracción de grasa hepática mediante imágenes por resonancia magnética (RM) desde el momento basal hasta el día 180 fue un endpoint exploratorio. |
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Métodos |
Todos los datos de concentración relacionados con los lípidos se transformaron logarítmicamente y se analizaron usando un modelo de análisis de covarianza para las mediciones repetidas con los términos tratamiento, visita, interacción tratamiento por visita, medición basal y triglicéridos en el cribado (<2.82 mmol/l o ≥2.82 mmol/l). |
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Resultados |
De 585 pacientes evaluados, 205 (mediana de edad 57 años, 54% mujeres) se inscribieron y se asignaron aleatoriamente al tratamiento con 100 mg de solbinsirán (n = 30), 400 mg de solbinsirán (n = 58), 800 mg de solbinsirán (n = 59) o placebo (n = 58). En total, 189 (92%) completaron el periodo de tratamiento. Las concentraciones de lípidos aterogénicos en el momento basal eran elevadas; la mediana (amplitud intercuartílica) de los valores era de 111 (96–130) mg/dl para apoB, 2.64 mmol/l (2.06–3.29) para los triglicéridos, 1.04 (0.80–1.37) mmol/l para el colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (C-VLDL), 3.16 (2.58–3.83) mmol/l para el C-LDL y 4.30 mmol/l (3.68–5.19) para el colesterol no HDL.
El solbinsirán redujo significativamente la ANGPTL3 en el día 180, en un 54.3% con 100 mg, 69.8% con 400 mg y 76.6% con 800 mg (ajustados por placebo, todos p <0.0001). Los cambios ajustados por placebo en los parámetros lipídicos se resumen en la Tabla 1. En el día 180, 400 mg de solbinsirán redujeron significativamente la apoB, y las tres dosis redujeron significativamente los triglicéridos y el C-VLDL. Tanto los 400 mg como los 800 mg de solbinsirán redujeron significativamente el C-LDL y el colesterol no HDL desde el momento inicial hasta el día 180.
Tabla 1. Cambio ajustado por placebo (intervalo de confianza del 95%) en los parámetros lipídicos en el día 180 y en el día 270
El solbinsirán fue generalmente bien tolerado, con una incidencia similar de episodios adversos en los tres grupos de dosis y en el de placebo. Se observó una reducción de la grasa hepática desde el valor basal hasta el día 180 en todos los grupos de dosis (del 26.8% para los 100 mg, del 42.4% para los 400 mg y del 35.9% para los 800 mg; en todos p <0.0001). |
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Conclusiones del autor |
Los 400 mg de solbinsirán redujeron la apoB en pacientes con dislipidemia mixta y fueron, en general, bien tolerados. Aún deben investigarse los efectos del solbinsirán en los resultados cardiovasculares. |
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Comentario
Incluso con el C-LDL bien controlado, los pacientes con dislipidemia mixta siguen teniendo un riesgo cardiovascular residual alto relacionado con las concentraciones elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos y colesterol remanente (1-3). Hasta la fecha, no obstante, pocos tratamientos dirigidos a los triglicéridos elevados han demostrado una reducción de los episodios cardiovasculares en ensayos clínicos aleatorizados, lo que resalta la necesidad de abordajes terapéuticos nuevos. La ANGPTL3, que tiene un papel importante en la regulación del metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, ha captado la atención como una diana potencial, lo que está respaldado en gran medida por los datos probatorios de estudios genéticos (4-7).
Aunque los resultados con vapunorsen, un oligonucléotido antisentido que actúa contra la ANGPTL3, han originado inquietudes en cuanto a la seguridad hepática, debido al aumento de la fracción de grasa hepática y aumentos marcados en las aminotransferasas del hígado, lo que llevó a la suspensión de su desarrollo (8), hay abordajes alternativos con el uso de interferencia por ARN que han demostrado resultados alentadores (9). El último de estos fármacos, el solbinsirán, fue diseñado para que inhiba la traducción hepática del ARN mensajero de ANGPTL3 y en los primeros estudios en seres humanos demostró reducciones significativas de todas las lipoproteínas aterogénicas en la dislipidemia mixta (10).
En el estudio actual, 400 mg de solbinsirán dieron como resultado reducciones sostenidas de los lípidos aterogénicos y de las lipoproteínas (apoB, triglicéridos, colesterol no HDL y C-LDL) y fueron bien tolerados, sin indicadores adversos de seguridad hepática. Estos resultados justifican una evaluación posterior del solbinsirán en pacientes con dislipidemia mixta con riesgo cardiovascular alto.
Referencias
- Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547-63.
- Langsted A, Madsen CM, Nordestgaard BG. Contribution of remnant cholesterol to cardiovascular risk. J Intern Med 2020;288:116-27.
- Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies — a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791-806.
- Graham MJ, Lee RG, Brandt TA, et al. Cardiovascular and metabolic effects of ANGPTL3 antisense oligonucleotides. N Engl J Med 2017;377: 222–32.
5 Stitziel NO, Khera AV, Wang X, et al. ANGPTL3 deficiency and protection against coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2017;69: 2054–63.
- Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med 2014;371:32-41.
- TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute. Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. N Engl J Med 2014;371:22-31.
- Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al. Effect of vupanorsen on non-high-density lipoprotein cholesterol levels in statin-treated patients with elevated cholesterol:TRANSLATE-TIMI 70. Circulation 2022; 145: 1377–86.
- Kosmas CE, Bousvarou MD, Tsamoulis D, et al. Novel RNA-Based Therapies in the management of dyslipidemias. Int J Mol Sci 2025; 26: 1026.
- Ray KK, Linnebjerg H, Michael LF, et al. Effect of ANGPTL3 inhibition with solbinsiran in preclinical and early human studies. J Am Coll Cardiol 2025; doi.org/10.1016/j.jacc.2025.03.005.
