Editoriales R3i

Julio 2022
Riesgo vascular residual en la enfermedad renal crónica: un horizonte de nuevas opciones
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

La nefropatía crónica se reconoce cada vez más como un problema sanitario mundial. Mientras que ha habido una disminución general en las tasas de muerte y años de vida ajustados por discapacidad a causa de enfermedades no transmisibles, no existen tendencias tan favorables para la nefropatía crónica 1. Con las crecientes pandemias de la obesidad y la diabetes, y el envejecimiento de las sociedades, la nefropatía crónica ahora afecta a alrededor del 11-15 % de las personas en todo el mundo 2,3. Si bien la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un factor de riesgo importante para la nefropatía crónica, los pacientes no diabéticos también están en riesgo. Por lo tanto, la nefropatía crónica es una importante necesidad clínica insatisfecha que merece medidas urgentes

Los hipoglucemiantes más recientes arrojan noticias positivas tras mostrar efectos favorables en los resultados renales y cardiovasculares. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, demostraron un beneficio (superior o no inferior frente al placebo) en términos de reducción de episodios cardiovasculares graves y de hospitalización por insuficiencia cardíaca (4-6), lo que respalda las recomendaciones actualizadas de los lineamientos para el tratamiento de pacientes con DM2. A esto se le suman los estudios de resultados principales que respaldan el beneficio renal. El estudio CREDENCE (Evaluación clínica de la canagliflozina y los eventos renales en la diabetes y la nefropatía confirmada) en pacientes con DM2 se interrumpió en forma prematura luego de que se demostrara su eficacia, con una reducción del 30 % en el resultado compuesto primario (un compuesto de enfermedad renal terminal, duplicación de la creatinina sérica, o muerte por causas renales o cardiovasculares) y una reducción del 34 % en el endpoint compuesto primario relacionado con la enfermedad renal (como se definió anteriormente, excluyendo la muerte por causas cardiovasculares) con canagliflozina 7.

En dos ensayos posteriores a gran escala con inhibidores de SGLT-2, también se incluyeron pacientes no diabéticos. El primero de ellos, DAPA-CKD en 2152 pacientes, también se interrumpió antes de tiempo debido a su eficacia, luego de demostrar una reducción del 42 % en el endpoint primario compuesto (disminución sostenida en la filtración glomerular estimada [eGFR] de al menos el 50 %, enfermedad renal terminal o muerte por causas renales o cardiovasculares) en pacientes con y sin DM2 8. Más recientemente, EMPA-KIDNEY, que a diferencia de CREDENCE y DAPA-CKD, incluyó pacientes con y sin DM2 que presentan una menor eGFR media, también se interrumpió de forma anticipada debido a su eficacia 9. Mientras se espera la publicación completa, los resultados de los tres ensayos ofrecen importes aportes clínicos para el tratamiento del riesgo vascular residual, incluida la progresión de la nefropatía crónica, en pacientes de alto riesgo con y sin diabetes.

Más allá de estas novedosas terapias reductoras de la glucosa, también ofrecen potencial las terapias modificadoras de los lípidos. La desregulación del metabolismo lipídico en la ERC da lugar a una dislipidemia caracterizada por niveles plasmáticos bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos elevados, normalmente con niveles normales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (10). Esta dislipidemia se asocia a la progresión del deterioro de la función renal debido al depósito de lípidos en el riñón (10,11). Aunque la combinación de una estatina y ezetimiba ha demostrado beneficios cardiovasculares en pacientes dislipidémicos con ERC, persiste un alto riesgo residual 12. Los resultados de los ensayos clínicos con el nuevo modulador selectivo del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARMα) pem

Además de estos novedosos tratamientos hipoglucemiantes, los antidislipidémicos también son prometedores. La desregulación del metabolismo de los lípidos en la nefropatía crónica da como resultado una dislipidemia caracterizada por niveles plasmáticos bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos elevados, generalmente con niveles normales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (10). Esta dislipidemia se asocia con la progresión del deterioro de la función renal debido al depósito de lípidos en el riñón (10,11). Si bien se demostró que la combinación de una estatina y ezetimiba ofrece un beneficio cardiovascular en pacientes dislipidémicos con nefropatía crónica, el riesgo residual continúa siendo elevado 12. Los resultados de los ensayos clínicos con pemafibrato, el nuevo modulador selectivo del receptor alfa activado por proliferadores peroxisomales (SPPARMα), son prometedores. La nefropatía crónica concomitante no disminuyó la eficacia del pemafibrato sumado al tratamiento con estatinas 13. El pemafibrato también fue bien tolerado y no empeoró la eGFR en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave 13. El estudio PROMINENT proporcionará información importante sobre si el pemafibrato reduce los eventos cardiovasculares en pacientes con nefropatía crónica.

El futuro nos ofrece esperanzas para el tratamiento del riesgo cardiorrenal residual. Los inhibidores de SGLT-2 son una opción para abordar las necesidades clínicas insatisfechas en los pacientes con nefropatía crónica, tanto en aquellos que padecen DMT2 concomitante como en aquellos que no. Además de esto, existen enfoques novedosos como el antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoide finerenona, el SPPARMα pemafibrato, un fármaco de primera clase para controlar la dislipidemia aterogénica asociada con la nefropatía crónica. Combinados, estos tratamientos reducen significativamente la importante carga de morbilidad y mortalidad asociada con la nefropatía crónica.

Hay nuevas esperanzas en el horizonte para el tratamiento del riesgo cardiorrenal residual. Los inhibidores del SGLT-2 representan una opción para abordar las necesidades clínicas no cubiertas entre los pacientes con ERC, independientemente de la DMT2 concomitante. A esto se añaden enfoques novedosos como el antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides finerenona, así como el pemafibrato SPPARMα, un agente de primera clase para controlar la dislipidemia aterogénica asociada a la ERC. En conjunto, estos tratamientos tienen importantes implicaciones para reducir la carga sustancial de morbilidad y mortalidad asociada a la ERC.

Referencias

  1.  Jager KJ, Fraser SDS. The ascending rank of chronic kidney disease in the global burden of disease study. Nephrol Dial Transplant 2017;32(suppl_2):ii121-ii128.
    2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global prevalence of chronic kidney disease – a systematic review and meta-analysis. Plos One 2016;117:e0158765.
    3. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K. et al. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet 2013; 382: 260–272.
    4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.
    5. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377: 644–657.
    6. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–335.
    7. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295-2306.
    8. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020;383:1436-1446.
    9. EMPA-KIDNEY. https://www.empakidney.org/news/empa-kidney-trial-stops-early-due-to-evidence-of-efficacy.
    10. Hager MR, Narla AD, Tannock LR. Dyslipidemia in patients with chronic kidney disease. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18:29-40.
    11. Moorhead JF, Chan MK, El-Nahas M, et al. Lipid nephrotoxicity in chronic progressive glomerular and tubulo-interstitial disease. Lancet 1982;2:1309–1311.
    12. Stanifer JW, Charytan DM, White J, Lokhnygina Y, Cannon CP, Roe MT, Blazing MA. Benefit of ezetimibe added to simvastatin in reduced kidney function. J Am Soc Nephrol. 2017;28:3034-3043.
    13. Yokote K, Yamashita S, Arai H, Araki E, Suganami H, Ishibashi S, Of The K-Study Group OB. Long-term efficacy and safety of pemafibrate, a novel Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α Modulator (SPPARMα), in dyslipidemic patients with renal impairment. Int J Mol Sci 2019;203.