Editoriales R3i

La brecha clínica en la gestión del riesgo cardiovascular residual: ¿marcarán la diferencia los nuevos enfoques?
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

En 2013, la Iniciativa para la Reducción del Riesgo Residual publicó una segunda «llamada a la acción» sobre el riesgo cardiovascular residual, tras el documento inicial de 2008.1,2 Cinco años después, ¿estamos más cerca de definir enfoques de gestión que reduzcan eficazmente este riesgo?

Sin embargo, en este tiempo hemos adquirido una serie de conocimientos importantes. Con respecto al riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos, ahora está claro que ni siquiera reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) a niveles inferiores a los recomendados por las directrices actuales elimina este riesgo. 3 Se están investigando varios candidatos como contribuyentes adicionales y potencialmente modificables al riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos; las pruebas más sólidas hasta la fecha se refieren a las lipoproteínas ricas en triglicéridos en ayunas y no en ayunas y a sus restos (para los que los triglicéridos son un marcador).4 También se están acumulando datos sobre la lipoproteína(a). De hecho, el informe Landmark de este mes muestra que la variación genética en el locus LPA, el principal determinante de los niveles circulantes de lipoproteína(a), se asocia con el riesgo de padecer cardiopatías coronarias entre los individuos que reciben tratamiento con estatinas, independientemente del grado de reducción del LDL-C. 5

Sin embargo, la prueba de la eficacia de estos diferentes candidatos sigue siendo incompleta, debido a la falta de pruebas definitivas procedentes de ensayos de resultados cardiovasculares. Hay que admitir que los ensayos con fibratos indicaron un beneficio en pacientes con dislipidemia aterogénica (definida como la combinación de triglicéridos elevados y baja concentración de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C)), aunque esto se basó predominantemente en hallazgos post hoc. 6 Además, esperamos noticias del primero de los dos grandes estudios de resultados cardiovasculares con ácidos grasos omega-3 que se presentarán a finales de este año; el ensayo REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events Outcomes), evaluó la eficacia de un omega-3 sólo con EPA (ácido eicosapentaenoico) como complemento del tratamiento con estatinas para reducir los principales acontecimientos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo tratados con estatinas.7. Con respecto a la lipoproteína(a), en la actualidad se están realizando ensayos de fase III con agentes específicos capaces de reducir los niveles de lipoproteína(a) hasta en un 80-90%, aunque sigue habiendo debate sobre el grado de reducción necesario en un contexto de niveles de LDL-C bien controlados. 8

Sin duda, los estudios genéticos han impulsado el desarrollo de nuevos agentes para el tratamiento de la hipertrigliceridemia aterogénica. Entre ellos se incluyen terapias antisentido y de anticuerpos monoclonales dirigidas a dianas clave en la regulación del metabolismo de los triglicéridos, como la apolipoproteína CIII y las proteínas 3 y 4 similares a la angiopoyetina. 9 También hay pruebas que apoyan la apoA5 como potencialmente ateroprotectora (véase el Focus de este mes), aunque los ensayos clínicos van a la zaga.

Otras nuevas terapias han seguido un curso diferente para su desarrollo. El mejor ejemplo es el desarrollo del pemafibrato, un modulador selectivo del receptor alfa del proliferador de peroxisomas (PPAR?) (SPPARM), el primero de su clase, en el que la modulación del perfil único de unión receptor-cofactor del PPAR brindó la oportunidad de identificar las moléculas más potentes que inducen los efectos beneficiosos mediados por el PPAR? y, al mismo tiempo, evitan los efectos secundarios no deseados. Una completa elucidación estructural y de la unión proteína-ligando, junto con exhaustivas pruebas in vitro, identificaron el pemafibrato como un nuevo SPPARM? de entre unos 1.400 compuestos examinados para determinar su actividad SPPARM.10 Los ensayos de fase II/III han sido alentadores, mostrando un perfil modificador de los lípidos que incluye un descenso sustancial de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus restos y un aumento del HDL-C. Ahora está en marcha el estudio PROMINENT, un importante estudio de resultados cardiovasculares, y esperamos las respuestas…..

Sin embargo, es importante recordar que el riesgo cardiovascular residual es polifacético, como ilustra el estudio CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study). En pacientes con niveles de LDL-C bien controlados pero con un riesgo inflamatorio residual elevado, el tratamiento con canakinumab, un anticuerpo monoclonal antiinterleucina 1?, redujo los principales acontecimientos cardiovasculares adversos. 11Al igual que con la reducción del LDL-C, había pruebas de una relación dosis-respuesta para el beneficio clínico, y los pacientes con niveles basales más altos de proteína C reactiva (un marcador de riesgo inflamatorio) obtenían un mayor beneficio clínico absoluto.12

Nuestro conocimiento del riesgo cardiovascular residual, y de los posibles enfoques para su gestión, se está ampliando. Ahora tenemos en desarrollo una serie de agentes novedosos, que pueden proporcionar la clave para mejorar este riesgo; los próximos 5 años prometen una época apasionante en la investigación del riesgo residual lipídico y no lipídico.

Referencias

  1. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. La Iniciativa de Reducción del Riesgo Residual: una llamada a la acción para reducir el riesgo vascular residual en pacientes con dislipidemia. Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K-34K.
    2. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Riesgo macrovascular residual en 2013: ¿qué hemos aprendido? Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.
    3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab y resultados clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2017;376):1713-22.
    4. Ganda OP, Bhatt DL, Mason RP et al. Necesidad insatisfecha de tratamiento adyuvante de la dislipidemia en el tratamiento de la hipertrigliceridemia. J Am Coll Cardiol 2018 Jun 16. pii: S0735-1097(18)34817-4
    5. Wei WQ, Li X, Feng Q et al. Las variantes del LPA se asocian con el riesgo cardiovascular residual en pacientes que reciben estatinas. Circulation 2018 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031356. [Epub ahead of print]
    6. Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Tratamiento lipídico combinado en la diabetes de tipo 2. N Engl J Med 2010;363:692-4.
    7. Un Estudio del AMR101 para Evaluar su Capacidad de Reducir los Acontecimientos Cardiovasculares en Pacientes de Alto Riesgo con Hipertrigliceridemia y en Tratamiento con Estatinas. El objetivo primario es evaluar el efecto de 4 g/día de AMR101 para prevenir la aparición de un primer episodio cardiovascular grave. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01492361
    8. Burgess S, Ference BA, Staley JR et al. Asociación de variantes de LPA con el riesgo de enfermedad coronaria y las implicaciones para las terapias de reducción de la lipoproteína (a): un análisis de aleatorización mendeliana. JAMA Cardiol 2018 Jun 20. doi: 10.1001/jamacardio.2018.1470. [Epub ahead of print]
    9. Olkkonen VM, Sinisalo J, Jauhiainen M. Nuevos medicamentos dirigidos a las lipoproteínas ricas en triglicéridos: ¿Puede la inhibición de ANGPTL3 o apoC-III reducir el riesgo cardiovascular residual? Atherosclerosis 2018;272:27-32.
    10. Fruchart JC. Pemafibrato (K-877), un nuevo modulador selectivo del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas para el tratamiento de la dislipidemia aterogénica. Cardiovasc Diabetol 2017;16(1):124
    11. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. Tratamiento antiinflamatorio con canakinumab para la enfermedad aterosclerótica. N Engl J Med 2017;377:1119-31.
    12. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM et al. Relación entre la reducción de la proteína C reactiva y la reducción de eventos cardiovasculares tras el tratamiento con canakinumab: un análisis secundario del ensayo controlado aleatorizado CANTOS. Lancet 2018;391:319-28.