Los resultados de PROMINENT están disponibles

6 de diciembre de 2022
En PROMINENT (Pemafibrato para Reducir Resultados Cardiovasculares mediante la Baja de los Triglicéridos en Pacientes Diabéticos), bajar las concentraciones de triglicéridos en un 26 % con pemafibrato junto con tratamiento intensivo con estatina no redujo significativamente los episodios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertrigliceridemia. No obstante, los datos exploratorios sugieren que este tratamiento puede tener potencial para la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD).
Pradhan AD, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. New Engl J Med 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2210645

 

RESUMEN DEL ESTUDIO
Objetivo Probar si bajar los niveles de triglicéridos (TG) con pemafibrato en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) con TG elevados y colesterol de lipoproteína de alta densidad (C-HDL) bajo y concentraciones de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) bien controlados reduce los episodios cardiovasculares graves (MACE).
Diseño del estudio PROMINENT fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Los pacientes ingresaron inicialmente en un período de preinclusión de 21 días con placebo, y quienes eran elegibles y tenían un elevado cumplimiento terapéutico se asignaron aleatoriamente al tratamiento con pemafibrato (comprimidos de 0,2 mg dos veces por día) o con el equivalente de placebo, estratificados por sexo, antecedentes de enfermedad cardiovascular y administración de estatina. Los pacientes asistieron a visitas del estudio a los 2, 4, 6, 8 y 12 meses y cada 4 meses a partir de ese momento.
Población del estudio Pacientes con T2DM y TG entre 200 y 499 mg/dl (2,23-5,6 mmol/l), C-HDL ≤40 mg/dl (1,03 mmol/l). La población del estudio incluía a pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ASCVD) con edad ≥18 años y a quienes no tenían ASCVD con edad ≥50 años (hombres) o ≥55 años (mujeres). Los pacientes debían mantener una dosis estable (≥12 semanas) de estatina de moderada o alta intensidad, no recibían tratamiento o estaban recibiendo otro tratamiento de reducción de lípidos con un C-LDL ≤70 mg/dl (1,8 mmol/L) en los 12 meses previos. Quienes tenían intolerancia a las estatinas debían tener un C-LDL ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) en los últimos 12 meses. Las exclusiones más importantes fueron T1DM, diabetes no controlada, hipotiroidismo o hipertiroidismo sin tratar o con tratamiento inadecuado, insuficiencia cardíaca grave, nefropatía grave y hepatopatía clínicamente significativa.
Principales variables del estudio

El resultado principal fue primer MACE, definido como un compuesto de infarto del miocardio (IM), accidente cerebrovascular isquémico, hospitalización por angina inestable que justifica revascularización coronaria no planificada, o muerte por causas cardiovasculares. El 18 de marzo de 2020, esto se modificó después de la revisión ciega para que incluya cualquier revascularización coronaria.

Los endpoints secundarios preespecificados incluían:
• el endpoint primario original (véase más arriba)
• un compuesto de IM, accidente cerebrovascular isquémico o muerte por causas cardiovasculares
• un compuesto del endpoint primario u hospitalización por insuficiencia cardíaca
• un compuesto del endpoint primario o muerte por cualquier causa
• componentes individuales del endpoint primario
• arteriopatía periférica nueva o su empeoramiento.
Otros endpoints preespecificados incluían biomarcadores lipídicos y retinopatía y nefropatía definida en el protocolo.
Métodos

Se trató de un ensayo motivado por eventos diseñado para tener el 90 % del poder para detectar una reducción relativa del 18 % en el riesgo de un endpoint primario original con pemafibrato versus placebo. La aleatorización tenía el objetivo de incluir aproximadamente 10.000 pacientes, con al menos 300 inscriptos en Japón, al menos 20 % mujeres, y no más de un tercio en la cohorte de prevención primaria. Con modificación del endpoint primario, el número objetivo de eventos aumentó de 1092 a 1304, lo que permitía un poder del 90 % de detectar una diferencia relativa del 16,6 % en este endpoint primario con pemafibrato versus placebo.

Un consejo de control independiente de datos y seguridad (DSMB) revisó los datos para garantizar la seguridad durante el ensayo y para determinar la irrelevancia y la eficacia en tres momentos intermedios preespecificados. El 18 de marzo de 2022, ante la revisión de los datos interinos (después de que se había acumulado el 75 % de la cantidad de eventos objetivo), el DSMB recomendó de forma unánime la interrupción temprana del ensayo dado que se habían cruzado los límites de irrelevancia preespecificados.

En el análisis, se evaluó a los pacientes según su grupo aleatorizado independientemente del cumplimiento terapéutico. El análisis del tiempo hasta un evento de endpoint primario se realizó usando una prueba de relación de verosimilitud basada en un modelo de riesgos proporcionales estratificado según el sexo, los antecedentes de enfermedad cardiovascular y la administración de estatina en el momento basal.
RESULTADOS

El estudio aleatorizó a 10.538 pacientes, de los cuales 10.497 (5240 asignados a pemafibrato y 5257 asignados a En el estudio se aleatorizaron 10.538 pacientes, de los cuales 10.497 (5240 asignados al pemafibrato y 5257 a placebo) se incluyeron con la intención de tratar (ITT) la población de eficacia. En general, la edad mediana fue de 64 años, el 27,5 % de los pacientes eran mujeres, el 19,4 % se identificaba como hispano o latino, el 33,1 % se encontraban en prevención primaria y casi todos (95,7 %) estaban recibiendo una estatina. Las características de los dos grupos al momento basal estaban equilibradas. En el momento basal, la mediana de los TG en ayunas era de 271 mg/dl (3,1 mmol/l), la mediana de C LDL era de 33 mg/dl (0,9 mmol/l) y la mediana de C-LDL era de 78 mg/dl (2,0 mmol/l).

Tabla 1. Cambio en los lípidos claves a los 4 meses y efecto del tratamiento

Parámetro

Pemafibrato

(N=5240)

Placebo

(N=5257)

Efecto promedio del tratamiento (IC 95 %)

TG

 

 

 

Cambio absoluto (mg/dL)

% de cambio

-84

 

-31.1%

-15

 

-6.9%

 

 

-26,2 (-28,4 a -24,10)

VLDL-C*

 

 

 

Cambio absoluto (mg/dL)

% de cambio

-18

 

-35.0%

-6

 

-10.5%

 

 

-25,8 (-27,8 a -23,9)

Remanente-C**

 

 

 

Cambio absoluto (mg/dL)

% de cambio

-26

 

-43.6%

-12

 

-20.2%

 

 

-25,6 (-27,3 a -24,0)

Apolipoproteína CIII

 

 

 

Cambio absoluto (mg/dL)

% de cambio

-4

 

-27.8%

0

 

 

-27,6 (-29,1 a -26,1)

* calculado, **medido, IC = intervalo de confianza

El cambio porcentual mediano en los TG en ayunas desde el momento basal hasta los 4 meses fue de −31,1 % en el grupo con pemafibrato y del −6,9 % en el grupo con placebo (diferencia entre grupos del −26,2 %). Se informaron efectos similares para el colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (C-VLDL), el colesterol remanente y la apolipoproteína (apo) CIII (Tabla 1). Estos efectos del tratamiento persistieron en el tiempo. A medida que los valores de C-LDL aumentaban con el pemafibrato (mediana de aumento del 14,0 %) sin cambios en el colesterol no HDL ni en los valores de colesterol total (efecto promedio del tratamiento comparado con el placebo -0,2 % y 0,8 % respectivamente), había un pequeño aumento en la apoB (4,8 % en comparación con el placebo).

Durante una mediana de seguimiento de 3,4 años (máximo 5,0 años), 572 pacientes del grupo con pemafibrato y 560 pacientes del grupo con placebo experimentaron un primer MACE (cociente de riesgos de 1,03; 95 % IC 0,91 a 1,15, p = 0,67). Los efectos fueron neutrales para todos los endpoints cardiovasculares secundarios compuestos y los componentes individuales de estos endpoints.

En relación con la seguridad, se informaron diferencias estadísticamente significativas en el caso de los acontecimientos adversos renales, los acontecimientos adversos hepáticos y los acontecimientos tromboembólicos (Tabla 2). No había diferencias entre los dos grupos en el caso de acontecimientos adversos graves, infecciones, episodios osteomusculares u otros acontecimientos adversos.

Tabla 2. Diferencias estadísticamente significativas entre acontecimientos adversos.

Parámetro

Índice de incidencia por 100 personas-años

Pemafibrato

(N=5240)

Placebo

(N=5257)

Valor p

Cualquier acontecimiento adverso renal

10.67

9.55

0.004

 Nefropatía crónica

1.11

0.71

<0.001

Lesión renal aguda

0.97

0.64

0.001

 Nefropatía diabética*

5.73

5.16

0.04

 

 

 

 

Any hepatic adverse Cualquier acontecimiento adverso hepático

1.35

1.64

0.04

NAFLD

0.95

1.22

0.02

 

 

 

 

Otros acontecimientos definidos en el protocolo de interés clínico*

 

 

 

 Tromboembolia venosa

0.43

0.21

<0.001

 Embolia pulmonar

0.24

0.11

0.008

 Trombosis venosa profunda

0.27

0.11

0.001

* Predefinidos y consultados en cada visita
Conclusiones del autor Entre los pacientes con T2DM, hipertrigliceridemia leve a moderada y valores bajos de C-HDL y C-LDL, la incidencia de episodios cardiovasculares no fue inferior entre aquellos que recibieron pemafibrato que entre aquellos que recibieron placebo, aunque el pemafibrato disminuyó los valores de los triglicéridos, del C-VLDL, del colesterol remanente y de la apo CIII.

COMENTARIO

A pesar de la reducción considerable y clínicamente significativa en las lipoproteínas no LDL, en particular los TG, el C-VLDL, el colesterol remanente y la apoCIII, el tratamiento con pemafibrato no redujo los MACE en pacientes con T2DM (con y sin ASCVD) con valores de C-LDL bien controlados. Estos resultados concuerdan con otros ensayos que investigan la disminución de los TG en pacientes con hipertrigliceridemia leve a moderada, con o sin C-HDL bajo [STRENGTH, con altas dosis de ácidos grasos omega-3 (1), AIM-HIGH, con niacina (2) y ACCORD Lipid, con fenofibrato (3)], que tampoco demostraron un beneficio clínico significativo a pesar de la disminución de las concentraciones de TG en un 20-30 %. Además, mientras que REDUCE-IT mostró una reducción significativa de los episodios cardiovasculares con etilo de icosapento en dosis elevada, la magnitud del beneficio clínico no tuvo una correlación con el alcance de la reducción de TG (18 %) (4). El tratamiento con pemafibrato también estuvo relacionado con aumentos en la cantidad de pacientes con acontecimientos adversos renales o acontecimientos tromboembólicos, similares a las observaciones con fenofibrato (5). La reducción significativa de los acontecimientos adversos hepáticos justifica la investigación del pemafibrato ante una situación de esteatosis hepática no alcohólica; un ensayo en curso está evaluando esto (NCT05327127).

¿Qué significan los resultados de PROMINENT para la investigación en el campo del riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos? Sin dudas existe una gran cantidad de datos de estudios observacionales, preclínicos y clínicos que avalan la relación entre los TG, las lipoproteínas ricas en TG (TRL) y los remanentes de TRL y el riesgo cardiovascular (6,7), lo que proporciona una base para considerar estas lipoproteínas como factores que contribuyen al riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos. No obstante, determinar esto en ensayos clínicos se torna difícil, dada la complejidad de las vías involucradas en la producción, eliminación y procesamiento metabólico de las TRL y sus remanentes (6). El pemafibrato disminuye los valores de TG en plasma mediante el aumento de la actividad de la lipoproteína-lipasa, regulador clave del metabolismo de los TG, y mediante la reducción de la cantidad de TRL grandes emergentes presentes en la circulación (8). Por cierto, los aumentos en el C-LDL y en apoB observados en PROMINENT son compatibles con el aumento de la eficacia de conversión de los remanentes de TRL a LDL en lugar de su remoción de parte del hígado o la disminución de la producción de VLDL. Por tanto, una inferencia clave del ensayo neutral PROMINENT es que puede ser necesario actuar sobre la producción de VLDL, la formación de remanentes y las vías de eliminación de TRL para obtener un beneficio clínicamente significativo en pacientes con dislipidemia mixta o hipertrigliceridemia leve a moderada.

Referencias
  1. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324:2268-80.
    2. The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255-67.
    3. The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74.
    4. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
    5. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61.
    6. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies — a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791-806.
    7. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglycerides and cardiovascular disease. Lancet 2014;384:626-35.
    Fruchart J-C. Pemafibrate (K-877), a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator for management of atherogenic dyslipidaemia. Cardiovasc Diabetol 2017;16:124.
Palabras claves PROMINENT; pemafibrate; residual cardiovascular risk; triglycerides; remnant cholesterol