Una nueva terapia antisentido dirigida a la APOC3 hepática mejora el perfil aterogénico en pacientes hipertrigliceridémicos
17 de febrero de 2020
RESUMEN DEL ESTUDIO
| Objetivo: | Evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de dosis subcutáneas únicas y múltiples de un oligonucleótido antisentido de la apolipoproteína (apo) C-III modificado con GalNAc3 (AKCEAAPOCIII-LRx) en individuos sanos con elevaciones modestas de los triglicéridos (TG) plasmáticos. |
| Diseño del estudio: | Estudio de fase I/IIa, doble ciego, controlado con placebo, de escalada de dosis |
| Población del estudio: | Voluntarios sanos (de 18 a 65 años) con niveles de TG >90 mg/dL o >200 mg/dL. |
| Variables principales del estudio: |
– Eficacia: Apolipoproteína (apo) C-III y TG; las variables secundarias fueron colesterol total (C total), apo B, colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (HDL-C), colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C) – Seguridad: acontecimientos adversos emergentes del tratamiento; análisis de orina, química, hematología, constantes vitales y electrocardiograma. |
| Métodos: | El estudio comprendía componentes de dosis única y múltiple. En el estudio de dosis única había cinco cohortes (N = 8 por cohorte, total aleatorizado 6 activo:2 placebo), con dosis de 10, 30, 60, 90 y 120 mg. Los sujetos debían tener un nivel de TG en ayunas >90 mg/dL para las cohortes de dosis de 10, 30 y 60 mg y >200 mg/dL para las cohortes de 90 y 120 mg. El estudio de dosis múltiples incluyó a sujetos con un nivel de TG en ayunas >200 mg/dL. Las dosis fueron de 15 y 30 mg semanales durante 6 semanas (N= 8 por cohorte, total aleatorizado 6 activo:2 placebo) y 60 mg cada 4 semanas durante 6 meses (N= 10, total aleatorizado 6 activo:4 placebo). |
RESULTADOS
En total, se inscribieron 40 sujetos en el estudio de dosis única y 27 sujetos en el estudio de dosis múltiple (17 en las cohortes de dosis semanal y 10 en las cohortes de dosis cada 4 semanas). Los resultados de eficacia se resumen en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1. Estudio de dosis única; Mediana del porcentaje de cambio respecto al valor basal. ND no determinado
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Grupo placebo |
10 mg |
30 mg |
60 mg |
90 mg |
120 mg |
|
(n=10) |
(n=6) |
(n=6) |
(n=6) |
(n=6) |
(n=6) |
|
+11 |
0 |
-42 |
-73 |
-81 |
-92 |
|
+10 |
-12 |
-7 |
-42 |
-73 |
-77 |
|
+0.1 |
-31 |
-3 |
-65 |
-82 |
-67 |
|
-12.5 |
-6 |
-8 |
-7 |
-26 |
-24 |
|
-8 |
-3 |
-6 |
-1 |
-9 |
-11 |
|
-14 |
ND |
ND |
ND |
-13 |
-25 |
|
+4 |
+7 |
+14 |
+32 |
+61 |
+72 |
|
Tabla 2. Estudio de dosis múltiples: Porcentaje medio de cambio respecto al valor basal, medido 1 semana después de la dosis |
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Grupo placebo semanal |
15 mg/semana |
30 mg/semana |
Placebo cada 4 semanas |
60 mg cada 4 semanas |
|
(n=4) |
(n=6) |
(n=7) |
(n=4) |
(n=6) |
|
+14 |
-66 |
-84 |
+4 |
-89 |
|
+18 |
-59 |
-73 |
-10 |
-66 |
|
-4 |
-79 |
-76 |
-4 |
-50 |
|
-2 |
-23 |
-28 |
+4 |
-29 |
|
-0.1 |
-8 |
-13 |
+2 |
-18 |
|
+2.3 |
-14 |
-27 |
+0.1 |
-28 |
|
0 |
+44 |
+66 |
+6 |
+80 |
En el estudio de dosis única, hubo una reducción porcentual máxima de la apo C-III y los TG con 120 mg de AKCEA-APOCIII-LRx. En el estudio de dosis múltiples, hubo una reducción máxima de ambas variables con 30 mg semanales durante 6 semanas o 60 mg cada 4 semanas durante 6 meses. También se observaron reducciones significativas de C total, apo B, C no-HDL y C-VLDL. También hubo un aumento significativo del HDL-C con dosis únicas de 60, 90 y 120 mg de AKCEA-APOCIII-LRx, y con los regímenes semanal y cada 4 semanas. AKCEA-APOCIII-LRx se toleró bien, sin efectos adversos significativos en el lugar de la inyección, ni efectos significativos en la función hepática o renal, ni en el recuento de plaquetas.
| Conclusión de los autores: | El tratamiento de sujetos hipertrigliceridémicos con AKCEA-APOCIII-LRx produce una amplia mejora del perfil lipídico aterogénico con un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable. |
COMENTARIO
Los datos acumulados apoyan la causalidad de las lipoproteínas ricas en TG/colesterol remanente en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.1-3 Las opciones terapéuticas disponibles, sin embargo, tienen limitaciones y, con la excepción del ensayo REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial) con el ácido graso omega-3 ácido eicosapentaenoico,4 no han conseguido demostrar un beneficio clínico definitivo.
En consecuencia, los nuevos enfoques terapéuticos se han dirigido a dianas alternativas. La apo C-III es un regulador clave del metabolismo de los TG.5 Los estudios genéticos han demostrado que las mutaciones de pérdida de función en APOC3, el gen que codifica la apo C-III, se asocian a niveles reducidos de apo C-III y TG y a un menor riesgo de enfermedad arterial coronaria.6,7 Por el contrario, los niveles elevados de apo C-III se asocian a aumentos de TG y lipoproteínas ricas en TG/colesterol remanente e inflamación, y a un mayor riesgo cardiovascular.8 Estos hallazgos proporcionan una justificación para investigar enfoques terapéuticos que inhiban la apo C-III en individuos con niveles elevados de TG. Este oligonucleótido antisentido dirigido a los hepatocitos es un enfoque que se está desarrollando actualmente.
Los resultados de este estudio son alentadores. La administración subcutánea de este novedoso tratamiento (como dosis única o con un enfoque de dosis múltiples ascendentes) produjo una reducción significativa dependiente de la dosis de los niveles plasmáticos de apo C-III y TG, con reducciones de los TG de aproximadamente el 70% cuando se administró semanalmente o cada 4 semanas. Los efectos reductores de las TG persistieron hasta 4 meses después de la dosis con el régimen de dosis cada 4 semanas. El tratamiento también fue bien tolerado, sin indicios de efectos adversos, como se observó anteriormente con otro oligonucleótido antisentido APOC3, el volanesorsen.9
En resumen, los resultados de este ensayo respaldan el desarrollo continuado de este novedoso enfoque terapéutico para reducir los niveles elevados de TG.
| Referencias |
1. Laufs U, Parhofer KG, Ginsberg HN, Hegele RA. Revisión clínica sobre los triglicéridos. Eur Heart J 2020;41:99-109c. 2. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglicéridos y enfermedad cardiovascular. Lancet 2014;384:626-35. 3. Sandesara PB, Virani SS, Fazio S, Shapiro MD. Los lípidos olvidados: triglicéridos, colesterol remanente y riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Endocr Rev 2019;40:537-57. 4. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Reducción del riesgo cardiovascular con icosapent etílico para la hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22. 5. Taskinen MR, Borén J. ¿Por qué está surgiendo la apolipoproteína CIII como nueva diana terapéutica para reducir la carga de la enfermedad cardiovascular? Curr Atheroscler Rep 2016;18:59. 6. Crosby J, Peloso GM, Auer PL et al. Mutaciones de pérdida de función en APOC3, triglicéridos y enfermedad coronaria. N Engl J Med 2014;371:22-31. 7. Jorgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Mutaciones de pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica. N Engl J Med 2014;371:32-41. 8. Qamar A, Khetarpal SA, Khera AV et al. Niveles plasmáticos de apolipoproteína C-III, triglicéridos y calcificación arterial coronaria en diabéticos de tipo 2. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:1880-8. 9. Levin AA. Tratamiento de la enfermedad a nivel del ARN con oligonucleótidos. N Engl J Med 2019;380:57-70. |
| Palabras clave | apolipoproteína C-III, triglicéridos, oligonucleótido antisentido; dosis-dependiente |
