Primeros datos con muvalaplin, un fármaco tradicional inhibidor de la formación de la lipoproteína(a)

8 de enero de 2024
En este ensayo de fase I, el muvalaplin redujo los valores de la lipoproteína(a) en hasta el 65 % sin problemas de seguridad, lo que proporciona una base para un desarrollo clínico posterior.
Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, et al. Muvalaplin, an oral small molecule inhibitor of lipoprotein(a) formation: a randomized clinical trial. JAMA 2023;e2316503. doi: 10.1001/jama.2023.16503.
RESUMEN DEL ESTUDIO
Objetivo: Investigar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y efectos farmacodinámicos de muvalaplin.
Diseño del estudio: Ensayo con diseño en grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado de fase I. El ensayo constó de un período de dosis única ascendente (en personas con cualquier valor de Lp(a)) y un período de dosis múltiple ascendente (en personas con valores de Lp(a) ≥30 mg/dl).
Población de estudio: Personas sanas con o sin Lp(a) ≥30 mg/dl.
Principales variables de estudio: Los resultados incluían seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y biomarcadores farmacodinámicos exploratorios.
Métodos: En el período de dosis única ascendente, las personas recibían una dosis única de muvalaplin que iba de 1 mg a 800 mg o placebo. En el período con dosis múltiples ascendentes, las personas con Lp(a) ≥30 mg/dl recibían dosis diarias de muvalaplin (30 mg a 800 mg) o placebo durante 14 días.
RESULTADOS

En total, se aleatorizaron 114 sujetos, 55 (edad promedio 29 años, 64 % mujeres) asignados al período con dosis única ascendente y 59 (edad promedio 32 años, 58 % mujeres) asignados al período con dosis múltiple ascendente, de los cuales 105 completaron el ensayo.

El muvalaplin redujo los niveles de Lp(a) en plasma en un lapso de 24 horas después de la primera dosis, con una mayor reducción de la concentración de Lp(a) con la repetición de la dosificación. En el grupo con dosis múltiple, el muvalaplin llevó a una reducción máxima ajustada por placebo en los niveles de Lp(a) del 63 % al 65 %. Con dosis diarias de 100 mg o más, el 93 % de los sujetos logró un valor de Lp(a) <50 mg/dl.

No se produjeron problemas en cuanto a la tolerabilidad, acontecimientos adversos clínicamente significativos ni cambios clínicamente significativos en los niveles de plasminógeno ni en la actividad asociada con la dosificación del muvalaplin.
Conclusiones del autor: El muvalaplin, un fármaco tradicional inhibidor selectivo de la formación de Lp(a), no se asoció con problemas de tolerabilidad y bajó los valores de Lp(a) en hasta un 65 % después de la administración diaria durante 14 días. Serán necesarios ensayos más prolongados y de mayor magnitud para evaluar además la seguridad, la tolerabilidad y el efecto del muvalaplin en los valores de Lp(a) y los desenlaces cardiovasculares.

COMENTARIO

Actualmente se reconoce a la lipoproteína(a) como un factor de riesgo causal de desenlaces cardiovasculares, y como factor que contribuye al riesgo cardiovascular residual en pacientes con alto riesgo (1). Dado que el tratamiento convencional para la disminución de lípidos no proporciona suficiente reducción de Lp(a), el abordaje actual de la concentración elevada de Lp(a) se centra en la reducción del riesgo cardiovascular global (1). La aféresis de lipoproteínas disminuye la Lp(a) en pacientes de alto riesgo que no pueden recibir tratamiento farmacológico satisfactoriamente, pero tiene desventajas prácticas y económicas (2). Por lo tanto, se están investigando fármacos nuevos que disminuyen la concentración de Lp(a) mediante la inhibición de la síntesis de la apolipoproteína(a). Estos incluyen un oligonucleótido antisentido (pelacarsen) y dos fármacos de ARN interferente pequeño (siRNA) (olpasiran y SLN360). Se ha demostrado que son eficaces en la disminución de la concentración de Lp(a) y por lo general son bien tolerados (3-5); hay estudios en marcha para investigar su potencial para reducir los desenlaces cardiovasculares en pacientes de alto riesgo con concentraciones elevadas de Lp(a) (6,7).

Como estos fármacos son inyectables, un avance importante sería el desarrollo de un tratamiento oral nuevo que actúe sobre Lp(a) que sea más accesible para los pacientes. El presente estudio aporta los primeros datos en humanos del muvalaplin, un fármaco tradicional oral inhibidor de la formación de Lp(a). A pesar de ser preliminar, el estudio muestra que la dosificación diaria con muvalaplin durante 2 semanas redujo la concentración de Lp(a) en hasta un 65 % y fue bien tolerada. Tomando como base estos datos prometedores, se están realizando ensayos adicionales.

Referencias 1. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925-46.
2. Julius U, Tselmin S, Schatz U, et al. Actual situation of lipoprotein apheresis in patients with elevated lipoprotein(a) levels. Atheroscler Supp. 2019;40:1–7.
3. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244–55.
4. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators. Small interfering RNA to reduce Lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med 2022;387:1855-64.
5. Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting Lipoprotein(a) production in individuals with elevated plasma Lipoprotein(a) levels. JAMA 2022;327:1679-87.
6. A Phase III Study, aiming at the evaluation of cardiovascular endpoints, was started in 2020 (HORIZON trial; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04023552).
7. Olpasiran Trials of Cardiovascular Events and Lipoprotein(a) Reduction (OCEAN(a)) – Outcomes Trial (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05581303).
Palabras claves lipoprotein(a); cardiovascular risk; muvalaplin