REDUCE-LO: Centrarse en los triglicéridos elevados reduce el riesgo cardiovascular residual

19 de julio de 2019
El ensayo REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with EPA-Intervention Trial) demostró que, en pacientes de alto riesgo tratados con estatinas y con hipertrigliceridemia residual, el tratamiento con icosapent etilo, un éster etílico purificado del ácido eicosapentaenoico (EPA), redujo los principales acontecimientos cardiovasculares en un 25%. El tratamiento con icosapent etil también redujo sustancialmente la carga de acontecimientos isquémicos totales.
Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al. Reducción del riesgo cardiovascular con icosapent etílico para la hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22. Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al. Efectos del icosapent etilo en los eventos isquémicos totales: De REDUCE-IT. J Am Coll Cardiol 2019;73:2791-802.

RESUMEN DEL ESTUDIO

Objetivo: Investigar si el tratamiento con icosapent etil reduce los acontecimientos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo tratados con estatinas y con triglicéridos (TG) elevados.
Diseño del estudio: Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con 2 g de icosapent etílico dos veces al día (dosis diaria total, 4 g) o placebo.
Población del estudio: REDUCE-IT reclutó a 8.179 pacientes tratados con estatinas con enfermedad cardiovascular establecida o con diabetes y otros factores de riesgo. Los pacientes elegibles tenían unos TG de 135 a 499 mg/dL (1,52 a 5,63 mmol/L) y unos niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) de 41 a 100 mg/dL (1,06 a 2,59 mmol/L).
Variables de eficacia:

– El criterio de valoración primario fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria o angina inestable.

. El criterio de valoración secundario clave fue un compuesto de muerte cardiovascular, IM no mortal o ictus no mortal.

Métodos:

REDUCE-IT fue un ensayo dirigido por eventos. El análisis primario evaluó el efecto del icosapent etil en el tiempo transcurrido hasta el primer criterio de valoración primario o secundario. Un análisis posterior preespecificado evaluó el efecto del icosapent etílico en el total (primero y posteriores) de acontecimientos de los criterios de valoración primarios y secundarios compuestos clave. Todos los análisis fueron por intención de tratar.

Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox que incluía la asignación al grupo del ensayo como covariable, estratificado por categoría de riesgo cardiovascular, región geográfica y uso de ezetimiba, para estimar los riesgos relativos de los primeros criterios de valoración primarios y secundarios en comparación con el placebo. Las diferencias en el total de acontecimientos entre los dos grupos se investigaron mediante regresión binomial negativa.

RESULTADOS

Las características basales de los dos grupos eran similares. En general, el 70,7% de los pacientes tenían una enfermedad cardiovascular establecida y el 29,3% eran pacientes de prevención primaria con diabetes y al menos un factor de riesgo adicional. La mediana de edad era de 64 años, y el 28,8% eran mujeres. La mediana de LDL-C era de 75 mg/dL (1,94 mmol/L) y la mediana de TG era de 216 mg/dL (2,44 mmol/L).

La duración media del seguimiento fue de 4,9 años. Al cabo de 1 año, los niveles de TG se redujeron un 18,3% (39 mg/dL) en el grupo de tratamiento con icosapent etil. Los niveles de LDL-C aumentaron un 3,1% (2,0 mg/dL) en el grupo de tratamiento con icosapent etilo frente a un 10,2% (7,0 mg/dL) en el grupo placebo, lo que representa un aumento global del 6,6% (5 mg/dL) en el placebo.

A continuación se resumen los resultados de los análisis de eficacia primarios y secundarios.

Tabla 1. Razones de riesgo (IC 95%) para los criterios de valoración primarios y secundarios en REDUCE-IT (pruebas jerárquicas)

Punto final

Placebo

(N=4090)

Icosapent etílico (N=4089)

Razón de riesgo (IC 95%)

Valor p

 

Nº (%) de acontecimientos

 

 

Criterio principal

901 (22.0%)

705 (17.2%)

0.75 (0.68-0.83)

<0.001

Criterio secundario clave

606 (14.8%)

459 (11.2%)

0.74 (0.65-0.83)

<0.001

Mortalidad cardiovascular

213 (5.2%)

174 (4.3%)

0.80 (0.66-0.98)

0.01

Mortalidad por todas las causas

310 (7.6%)

274 (6.7%)

0.87 (0.74-1.02)

–

Una mayor proporción de pacientes del grupo de icosapent etil que del grupo placebo fueron hospitalizados por fibrilación o aleteo auricular (3,1% frente a 2,1%, p=0,004). Se produjeron hemorragias graves en el 2,7% de los pacientes del grupo de icosapent etilo y en el 2,1% del grupo placebo (p=0,06).

En el análisis posterior de los acontecimientos totales, el tratamiento con icosapent etil redujo los acontecimientos totales del criterio de valoración primario (61 frente a 89 por 1.000 pacientes-año frente a placebo, cociente de tasas 0,70; IC del 95%: 0,62 a 0,78; p <0,0001). El tratamiento con icosapent etílico también redujo el total de acontecimientos secundarios clave (32 frente a 44 por 1.000 pacientes-año frente a placebo, cociente de tasas 0,72; IC del 95%: 0,63 a 0,82; p <0,0001).

Conclusión de los autores: Entre los pacientes con TG elevados a pesar del uso de estatinas, el riesgo de acontecimientos isquémicos, incluida la muerte cardiovascular, fue significativamente menor entre los que recibieron 2 g de icosapent etilo dos veces al día que entre los que recibieron placebo. El tratamiento con icosapent etilo también redujo sustancialmente la carga de acontecimientos isquémicos totales.

COMENTARIO

A pesar de la mejor medicina basada en pruebas, incluidas las estatinas, los pacientes de alto riesgo, incluidos los que padecen enfermedad cardiovascular aterosclerótica y/o diabetes mellitus tipo 2, siguen presentando un riesgo cardiovascular residual elevado.1 Los TG elevados -un sustituto del aumento de las lipoproteínas ricas en TG y sus restos- pueden contribuir a este riesgo cardiovascular residual modificable relacionado con los lípidos.2 En su apoyo, los estudios de aleatorización mendeliana demostraron que las lipoproteínas ricas en TG elevadas están causalmente relacionadas con un mayor riesgo de cardiopatía isquémica.3-8 Además, los análisis de subgrupos de los ensayos con estatinas demostraron que, a pesar del tratamiento con estatinas, los pacientes con niveles elevados de TG tienen un mayor riesgo de sufrir acontecimientos cardiovasculares.9-11

Los estudios clínicos previos que han investigado específicamente las terapias reductoras de los TG, como los fibratos, la niacina y los ácidos grasos omega’Äê3 (EPA y ácido docosahexaenoico), han tenido resultados desiguales. En gran parte, esto puede estar relacionado con unos criterios de selección de pacientes inadecuados. Por ejemplo, en el Estudio de Lípidos de la Acción para Controlar el Riesgo Cardiovascular en la Diabetes, no había criterios de entrada de TG elevados, y la mediana de TG basal era sólo de 1-8 mmol/L (rango intercuartílico de 1-3 a 2-6 mmol/L).12

REDUCE-IT es el primer ensayo del tratamiento actual basado en las mejores pruebas que respalda la justificación de dirigirse a los TG elevados para reducir el riesgo cardiovascular residual. Sin embargo, hay que tener en cuenta varias advertencias. En particular, la magnitud de la reducción de los acontecimientos cardiovasculares con el EPA no coincide con el grado de reducción de los TG (18,3%). Esto sugiere que pueden estar implicados otros mecanismos; de hecho, se sabe que los ácidos grasos omega’Äê3 ejercen varias acciones biológicas más allá de la reducción de los TG, como efectos sobre la agregación plaquetaria, actividad antiinflamatoria y acciones anti’Äêdritmicas.13 Además, la elección de un placebo no inerte (un aceite mineral) en el REDUCE-IT fue un factor de confusión, ya que se demostró que elevaba significativamente los niveles de LDL-C.

A pesar de estas advertencias, el mensaje que se desprende de REDUCE-IT es que el tratamiento de los TG elevados reduce el riesgo cardiovascular residual en los pacientes de alto riesgo tratados con estatinas. Estos resultados proporcionan una base teórica para el estudio PROMINENT en curso, en el que se está probando el pemafibrato, un nuevo modulador selectivo de los receptores alfa activados por proliferadores de peroxisomas (SPPARMα) en pacientes de alto riesgo con dislipidemia aterogénica (TG elevados y baja concentración plasmática de colesterol de lipoproteínas de alta densidad).14

Referencias

1. Jernberg T, Hasvold P, Henriksson M et al. Riesgo cardiovascular en pacientes postinfarto de miocardio: datos nacionales del mundo real demuestran la importancia de una perspectiva a largo plazo. Eur Heart J 2015;36:1163-70.

2. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Riesgo macrovascular residual en 2013: ¿qué hemos aprendido? Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.

3. Holmes MV, Asselbergs FW, Palmer TM, et al. Aleatorización mendeliana de los lípidos sanguíneos para la cardiopatía coronaria. Eur Heart J 2015;36:539’Äê50.

4. Musunuru K, Kathiresan S. Sorpresas de los análisis genéticos de los factores de riesgo lipídicos de la aterosclerosis. Circ Res 2016;118:579’Äê85.

5. Crosby J, Peloso GM, Auer PL, et al. Mutaciones de pérdida de función en APOC3, triglicéridos y enfermedad coronaria. N Engl J Med 2014;371:22’Äê31.

6. Jorgensen AB, Frikke’ÄêSchmidt R, Nordestgaard BG, et al. Mutaciones de pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica. N Engl J Med 2014;371:32’Äê41.

7. Jorgensen AB, Frikke’ÄêSchmidt R, West AS, et al. Triglicéridos no desprendidos genéticamente elevados y colesterol remanente calculado como factores de riesgo causales de infarto de miocardio. Eur Heart J 2013;34:1826’Äê33.

8. Varbo A, Benn M, Tybjaerg’ÄêHansen A, et al. El colesterol remanente como factor de riesgo causal de cardiopatía isquémica. J Am Coll Cardiol 2013;61:427’Äê36.

9. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, et al. Impacto de los niveles de triglicéridos más allá del colesterol de lipoproteínas de baja densidad tras un síndrome coronario agudo en el ensayo PROVE IT-TIMI 22. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.

10. Faergeman O, Holme I, Fayyad R, et al. Triglicéridos plasmáticos y acontecimientos cardiovasculares en los ensayos Treating to New Targets and Incremental Decrease in End-Points through Aggressive Lipid Lowering de estatinas en pacientes con enfermedad arterial coronaria. Am J Cardiol 2009;104:459-63.

11. Kastelein JJ, van der Steeg WA, et al. Lípidos, apolipoproteínas y sus proporciones en relación con los acontecimientos cardiovasculares con el tratamiento con estatinas. Circulation. 2008;117:3002-9.

12. Grupo de Estudio ACCORD, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Efectos de la terapia lipídica combinada en la diabetes mellitus tipo 2. N Eng J Med. 2010;362:1563-74.

13. Baum SJ, Scholz KP. Redondeando la esquina del riesgo residual: Implicaciones de REDUCE-IT para el tratamiento con ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Clin Cardiol 2019. doi: 10.1002/clc.23220. [Epub ahead of print]

14. Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM et al. Justificación y diseño del estudio Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT). Am Heart J 2018;206:80-93.

Palabras clave REDUCE-IT; icosapent etil; ácido eicosapentaenoico; triglicéridos; riesgo residual cardiovascular; estudio de resultados cardiovasculares