EVAPORATE: Una dosis de 4 g por día de etilo de icosapento ralentiza el avance de la ateroesclerosis
5 de octubre de 2020
Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. Eur Heart J 2020; doi:10.1093/eurheartj/ehaa652
RESUMEN DEL ESTUDIO
| Objetivo: | Evaluar si con 4 g por día de etilo de icosapento, de manera complementaria a la dieta y el tratamiento con estatinas, se lograría el resultado de un cambio mayor que con el placebo en cuanto al volumen basal de la placa, medido mediante tomografía computarizada multidetector seriada (MDCT) en los pacientes con ateroesclerosis coronaria. |
| Diseño del estudio: | Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Los pacientes elegibles se asignaron aleatoriamente (en proporción 1:1) al tratamiento con 4 mg de etilo de icosapento o placebo (aceite mineral de grado farmacéutico) durante 18 meses. Se midió el volumen de la placa de baja atenuación (LAP) con MDCT en el momento basal y a los 9 y los 18 meses. |
| Población del estudio: | Patients aged 30–85 years with known coronary atherosclerosis (narrowing of ≥20% in 1 coronary artery), elevated fasting triglyceride (TG) (135–499 mg/dL), and low-density lipoprotein cholesterol levels (LDL-C) between ≥40 and ≤115 mg/dL. Patients were on stable statin therapy, with or without ezetimibe, diet, and exercise for ≥4 weeks before entry to the study. |
| Resultado del estudio: | •El endpoint primario especificado fue el cambio en el volumen de LAP a los 18 meses entre el grupo que recibía etilo de icosapento y el que recibía placebo. •Las variables secundarias evaluadas incluyeron la placa total, la placa no calcificada total y la placa fibroadiposa, fibrosa y calcificada. |
| Métodos: | Se evaluó el volumen de placa por corte en todos los segmentos coronarios afectados medidos con software de cuantificación semiautomático. Para cada lesión, se añadió el diámetro luminal mínimo y se informó si la placa era no calcificada, de baja atenuación, fibrosa, fibroadiposa o calcificada. Se utilizó el análisis univariable y la regresión lineal múltiple para comparar el cambio en los volúmenes de placa entre los grupos. Los modelos multivariantes se ajustaron conforme a la placa al momento basal, la edad, el sexo, el estado de la diabetes, la hipertensión y los niveles basales de TG. |
RESULTADOS
En total, se inscribieron 80 pacientes en el estudio, de los cuales 68 completaron los 18 meses. Las características basales de los dos grupos eran similares: edad media 57,4 años, 54 % hombres, 69 % con diabetes y TG medios basales de 259,1 ± 78,1 mg/dl. Las características de la placa en el momento basal eran similares en los dos grupos, la placa más común era la del tipo fibroso (74,7 % de la placa total del grupo que recibió etilo de icosapento y 57,9 % en el grupo que recibió placebo). La LAP representaba el 5,1 % y el 6,5 % respectivamente de la placa total en el momento basal.
Desde el momento basal hasta los 18 meses, la LAP se redujo significativamente en el grupo que recibió etilo de icosapento en comparación con el que recibió placebo (-0,3 ± 1,5 mm3 versus 0,9 ± 1,7 mm3, p = 0,006). El tratamiento con etilo de icosapento se asoció con reducciones significativas de la placa total, la placa no calcificada, la placa fibroadiposa y la placa fibrosa en comparación con el placebo. Los cambios porcentuales medios de cada tipo de placa se encuentran resumidos en la tabla 1.
Tabla 1. Cambio porcentual de cada tipo de composición de placa
|
Tipo de placa |
Icosapent etílico 4 g/día |
Placebo |
Valor p |
|
LAP |
-17 |
+109 |
0.0061 |
|
Fibroadiposa |
-34 |
+32 |
0.0002 |
|
Fibrosa |
-20 |
+1 |
0.028 |
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Calcificación |
-1 |
+15 |
0.053 |
|
Total no calcificada |
-19 |
+9 |
0.0005 |
|
Total |
-9 |
+11 |
0.019 |
| Conclusiones: | La capacidad de retrasar el avance e inducir la regresión de la ateroesclerosis, como se demostró con los resultados de EVAPORATE, proporciona información farmacodinámica importante sobre los efectos clínicos del etilo de icosapento en las características y la vulnerabilidad de la placa. |
COMENTARIO
REDUCE-IT fue un ensayo de referencia que demostró beneficios clínicos significativos mediante la disminución de los TG en pacientes de alto riesgo (la mayoría con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica diagnosticada). El tratamiento con etilo de icosapento en dosis elevadas (4 g/día) redujo los episodios cardiovasculares graves en un 25 % (p < 0,001) (1). Fundamentalmente, REDUCE-IT se diferenció de los ensayos previos con fibratos, que no demostraron beneficios clínicos significativos, dado que se garantizó que los pacientes del estudio en efecto tenían hipertrigliceridemia clínica (TG mediana en el momento basal de 216 mg/dl o 2,4 mmol/l). Los resultados suscitaron amplios debates, sin embargo, dado que la dimensión de la reducción de los TG (reducción mediana corregida por placebo 19,7 % o 44,5 mg/dl) no explica la magnitud del beneficio clínico, está implícita la participación de otros mecanismos.
Para abordar este problema, el estudio EVAPORATE investigó si el etilo de icosapento en dosis elevadas puede tener propiedades antiateroescleróticas (2,3). Los resultados finales de EVAPORATE demostraron una mejora significativa con etilo de icosapento en dosis elevada en todas las características de placa definidas para el estudio excepto la placa calcificada en comparación con placebo, en paralelo con el tratamiento con estatinas. Durante el estudio, el tratamiento con etilo de icosapento ralentizó el avance de la placa e incluso indujo la regresión de la placa, en comparación con el placebo. Fundamentalmente, la reducción significativa de la LAP, el endpoint primario, sugiere el potencial de estabilización de la placa, dado que el la LAP está asociada con la vulnerabilidad de la placa (4), además del riesgo de infarto del miocardio (5).
Aunque EVAPORATE tuvo una cantidad reducida de pacientes, contó con la potencia adecuada para detectar una diferencia significativa en el endpoint primario. Además, la duración del tratamiento (18 meses) fue apropiada y coherente con los otros estudios (18-24 meses) que utilizaron ecografía intravascular para la evaluación del avance serial de la placa. En conclusión, los resultados de EVAPORATE proporcionan apreciaciones farmacodinámicas importantes sobre los efectos del etilo de icosapento en las características y la vulnerabilidad de la placa.
| Referencias | 1. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22. 2. Borow KM, Nelson JR, Mason RP. Biologic plausibility, cellular effects, and molecular mechanisms of eicosapentaenoic acid (EPA) in atherosclerosis. Atherosclerosis 2015;242:357–366. 3. Budoff M, Muhlestein BJ, Le VT, et al. Effect of Vascepa (icosapent ethyl) on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides (200-499 mg/dL) on statin therapy: rationale and design of the EVAPORATE study. Clin Cardiol 2018;41:13–19. 4. Voros S, Rinehart S, Qian Z, et al. Coronary atherosclerosis imaging by coronary CT angiography: current status, correlation with intravascular interrogation and meta-analysis. JACC Cardiovasc Imaging 2011;4:537–548. 5. Williams MC, Dweck MR, Dey D. Low-attenuation noncalcified plaque on coronary computed tomography angiography predicts myocardial infarction. Results from the Multicenter SCOT-HEART Trial (Scottish Computed Tomography of the HEART). Circulation 2020;141:1452–1462. |
| Palabras claves | icosapent ethyl; REDUCE-IT; EVAPORATE; atherosclerosis regression |
