En PREDIMED, se demuestra una asociación entre el colesterol remanente y la enfermedad cardiovascular incidente

16 de febrero de 2021
En los pacientes de alto riesgo con sobrepeso u obesidad en prevención primaria, los niveles de triglicéridos (TG) y colesterol remanente, pero no de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), se asocian con resultados cardiovasculares.
Castañer O, Pintó X, Subirana I et al. Remnant cholesterol, not LDL cholesterol, is associated with incident cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2020;76: 2712-24.

RESUMEN DEL ESTUDIO

 

Objetivo: Evaluar la asociación de los niveles de TG, C-LDL y colesterol remanente con los episodios cardiovasculares graves en personas de mayor edad de alto riesgo cardiovascular inscritas en el estudio PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea).
Diseño del estudio: El estudio PREDIMED (1) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado en el que se comparó la eficacia de una dieta mediterránea enriquecida con aceite de oliva extra virgen y frutos secos respecto del control en sujetos de mayor edad con riesgo cardiovascular elevado.
Población del estudio: Participaron 6901 sujetos (edad promedio 67 años, 43 % hombres, índice de masa corporal [IMC] 30 kg/m2) en el estudio PREDIMED. En total, 48 % tenía diabetes, 41 % tomaba una estatina y 3,8 % recibía tratamiento con fibratos. Al inicio del estudio, la media de C-LDL fue de 129 mg/dl (3,34 mmol/l), los TG de 128 mg/dl (1,45 mmol/l) y los niveles medios de colesterol remanente fueron de 25,7 mg/dl (0,66 mmol/l). En la población del estudio, 963 (14 %) tenían dislipidemia aterogénica, definida como TG >150 mg/dl (>1,7 mmol/l) y colesterol de lipoproteínas de alta densidad [C-HDL] <40 mg/dl (<1,03 mmol/l) en hombres y <50 mg/dl (<1,29 mmol/l) en mujeres.
Variables principales del estudio:

· El endpoint primario fue una combinación de episodios cardiovasculares graves (MACE), compuesta por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular.

· Lípidos: se midieron los niveles de TG y C-HDL; se calculó el C-LDL mediante la fórmula de Friedewald si los valores de TG eran <300 mg/dl; y el colesterol remanente se calculó como colesterol total (C-LDL + C-HDL).
Métodos: Se utilizaron modelos de los riesgos proporcionales de Cox para estudiar la relación entre los niveles de lípidos basales y el evento MACE. Se realizó un ajuste por edad, sexo, intervención alimentaria, IMC, diabetes, actividad física, nivel educativo, adherencia a la dieta mediterránea, hipertensión, ingesta de alcohol y tratamiento con estatinas o fibratos.

Resultados

Durante una mediana de seguimiento de 4,8 años, ocurrieron 263 eventos MACE. Las concentraciones séricas de TG, colesterol no HDL y colesterol remanente se asociaron con un aumento del 4 %, 5 % y 21 % del riesgo de MACE, respectivamente, por 10 mg/dl de aumento en cada nivel de lípidos. Además, la presencia de dislipidemia aterogénica al inicio del estudio coincidió con un aumento del 44 % (cociente de riesgos 1,44; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,04-2,00, p = 0,03) en el riesgo de MACE (Tabla 1).

Por el contrario, no hubo asociación entre el colesterol LDL basal ni el colesterol HDL basal y la enfermedad cardiovascular incidente.

En los pacientes con niveles de C-LDL >100 mg/dl o ≤100 mg/dl, el colesterol remanente basal elevado (percentil ≥75 o ~30 mg/dl o 0,78 mmol/l) se asoció con un mayor riesgo de MACE en comparación con los participantes con niveles más bajos de colesterol remanente. 

Tabla 1. Asociación de los niveles basales de lípidos con los MACE en PREDIMED

Lípidos

Cociente de riesgos (IC 95 %)

Valor de p

 

Por aumento de 5 mg/dl

 

C-HDL

0,97 (0,91-1,04)

0,43

 

Por aumento de 10 mg/dl

 

C-LDL

1,01 (0,97-1,07)

0,58

Colesterol no HDL

1,05 (1,01-1,10)

0,026

TG

1,04 (1,02-1,06)

<0,001

Colesterol remanente

1,21 (1,03-1,33)

<0,001
Conclusiones del autor: En los participantes con sobrepeso u obesidad con riesgo cardiovascular elevado, los niveles de TG y colesterol remanente, pero no LDL-C, estuvieron relacionados con los resultados cardiovasculares independientemente de otros factores de riesgo. Se justifica realizar ensayos aleatorizados, controlados, con resultados cardiovasculares objetivos para comparar el beneficio de las intervenciones dirigidas a reducir el colesterol remanente con el tratamiento estándar anticolesterolémico, particularmente cuando se ha alcanzado la diana de C-LDL.

COMENTARIO

En este análisis del estudio PREDIMED, en individuos de alto riesgo sin enfermedad cardiovascular clínica, se observó una asociación entre los aumentos de TG, colesterol remanente y colesterol no HDL con el riesgo de enfermedad cardiovascular. Resulta notable que en los individuos con riesgo elevado de evento cardiovascular independientemente de los niveles de C-LDL, se observaran valores basales de colesterol remanente ≥30 mg/dl, equivalente al percentil 75 de la cohorte. Además, la presencia de dislipidemia aterogénica, definida en este informe como TG >150 mg/dl y C-HDL <40 mg/dl en hombres y <50 mg/dl en mujeres, se asoció con un aumento del 44 % en el riesgo de eventos cardiovasculares. Los hallazgos de este análisis cuentan con el respaldo de los resultados obtenidos sobre la aterogenicidad del colesterol remanente en estudios observacionales (2-4), los datos post hoc del estudio «Nuevas metas terapéuticas» (Treating New Targets) (5) y los resultados del análisis de aleatorización mendeliana (6,7). De hecho, en un informe para el que se utilizó un diseño de aleatorización mendeliana, el aumento del riesgo de cardiopatía isquémica asociado con la obesidad fue mediado en parte por los niveles elevados de colesterol remanente sin ayuno (8).

Estos hallazgos respaldan la contribución de las lipoproteínas ricas en TG y sus remanentes (identificados por el colesterol remanente) al riesgo cardiovascular, y reservan un rol insignificante para el C-LDL. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, dado que solo se informaron 263 eventos cardiovasculares durante el período de seguimiento de 4,8 años. La naturaleza observacional de este estudio no permite llegar a conclusiones contundentes sobre la causalidad del colesterol remanente en la enfermedad cardiovascular. Además, dado que se realizó un cálculo y no una medición directa del colesterol remanente, podrían haberse sobrestimado los valores informados y, por lo tanto, derivar en un sesgo en los resultados del estudio. Por último, la causalidad del C-LDL en la enfermedad cardiovascular se establece actualmente a partir de información exhaustiva y, por lo tanto, el C-LDL sigue siendo el objetivo lipídico primario, como se confirma en las guías de tratamiento (9,10).

Referencias

1. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med 2018; 378:e34.

2. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, et al. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.

3. Varbo A, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol and risk of ischemic stroke in 112,512 individuals from the general population. Ann Neurol 2019;85:550-9.

4. Varbo A, Freiberg JJ, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol and myocardial infarction in normal weight, overweight, and obese individuals from the Copenhagen General Population Study. Clin Chem 2018;64:219-30.

5. Vallejo-Vaz AJ, Fayyad R, Boekholdt SM, et al. Triglyceride-rich lipoprotein cholesterol and risk of cardiovascular events among patients receiving statin therapy in the TNT Trial. Circulation 2018;138:770-81.

6. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, et al. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.

7. Holmes MV, Asselbergs FW, Palmer TM, et al. Mendelian randomization of blood lipids for coronary heart disease. Eur Heart J 2015;36:539-50.

8. Varbo A, Benn M, Smith GD, et al. Remnant cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, and blood pressure as mediators from obesity to ischemic heart disease. Circ Res 2015;116:665-73.

9. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459-72.

10. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-88.
Palabras claves PREDIMED, triglicéridos, colesterol remanente, riesgo cardiovascular