Plozasiran: un nuevo ARNsi APOC3 en la hiperlipidemia mixta
Agosto 2024
Plozasirán, un tratamiento primero en su clase con ARN pequeño de interferencia dirigido a hepatocitos que actúa sobre APOC3, redujo sustancialmente los valores de triglicéridos en pacientes con hiperlipidemia mixta.
Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, an RNA interference agent targeting APOC3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2404143
RESUMEN DEL ESTUDIO
| Objetivo: | Investigar la seguridad y eficacia del plozasirán en pacientes con hiperlipidemia mixta. |
| Diseño del estudio: | Un ensayo en fase 2b, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo de 48 semanas de duración. El ensayo se llevó a cabo en 36 centros en Estados Unidos, Europa, Nueva Zelanda, Australia y Canadá. |
| Población del estudio: | Pacientes con hiperlipidemia mixta, definida como un valor de triglicéridos (TG) de entre 150 y 499 mg/dl y colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) ≥70 mg/dl o colesterol no HDL ≥100 mg/dl. Al momento de ingresar, los pacientes habían mantenido una dieta estable durante al menos 2 semanas, habían recibido la dosis máxima tolerada de una estatina de manera estable (a menos que no pudieran o no desearan recibir estatinas) durante al menos 4 semanas y habían estado recibiendo medicamentos de base con una dosis estable. . |
| Principales variables de estudio: |
Primaria: El endpoint primario fue el cambio porcentual medio de cuadrados mínimos (LS) en los TG en ayunas desde el momento inicial hasta la semana 24.
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| Métodos: | Se asignaron los pacientes aleatorizados con una razón 3:1 para recibir plozasirán o placebo dentro de cada una de 4 cohortes. En las primeras 3 cohortes, los pacientes recibieron una inyección subcutánea de plozasirán (10 mg, 25 mg o 50 mg) o placebo el día 1 y en la semana 12 (dosis trimestrales). En la cuarta cohorte, los participantes recibieron 50 mg de plozasirán o placebo el día 1 y en la semana 24 (dosis semestrales). Se agruparon los datos de los pacientes que recibieron placebo. Los análisis de eficacia y seguridad se basaron en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento en estudio. |
RESULTADOS
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En total, se aleatorizó a 353 pacientes (edad media 61 años, índice de masa corporal [IMC] promedio 32 kg/m2) al tratamiento del estudio, de los cuales 324 (91.8%) completaron el estudio. En total, 53-65% de los pacientes eran hombres. En el momento basal, los valores medios de lípidos eran de 244 mg/dl de TG, 103 mg/dl de C-LDL, 151 mg/dl de colesterol no HDL y 47 mg/dl de colesterol remanente. En total, el 18% de los pacientes tenía un C-LDL <70 mg/dl y el 92% estaba recibiendo tratamiento con estatina (el 54% estatina de alta intensidad). El cambio porcentual medio de cuadrados mínimos (LS) en los valores de TG desde el momento basal hasta la semana 24 se resume en la Tabla 1. El tratamiento con plozasirán tuvo como resultado una reducción significativa en los valores de TG en comparación con el placebo (p <0.001). El efecto en el valor de TG era evidente a las 4 semanas después del inicio del tratamiento. Además, el plozasirán tuvo como resultado una reducción significativa en APOC3 en comparación con el placebo: Cambio porcentual medio de LS -57.3% (IC 95%, −66.6 a −48.1) con la dosis de 10 mg por trimestre, −72.5% (IC 95%, −81.7 a −63.3) con la dosis de 25 mg por trimestre y −78.5% (IC 95%, −87.8 a −69.3) con la dosis de 50 mg por trimestre, con correlaciones sólidas y positivas con el cambio en la concentración de TG. También hubo reducciones en el colesterol no HDL (de un −24.2% con la dosis de 50 mg por trimestre), impulsadas en gran medida por la reducción de las concentraciones de colesterol remanente (en un 47.5%, IC 95%, 61.4 a 33.7, con la dosis de 50 mg por trimestre). En la semana 24, el 79% de los pacientes en el grupo que recibió 10 mg por trimestre, el 92% en el grupo que recibió 25 mg por trimestre, el 92% en el grupo que recibió 50 mg por trimestre y el 77% en el grupo que recibió 50 mg por semestre lograron un valor de TG en ayunas <150 mg/d. Tabla 1. Valor de TG en el momento basal y cambio a la semana 24.
Se observó un empeoramiento del control glucémico en el 10% de los pacientes que recibieron placebo, en el 12% del grupo con una dosis de 10 mg por trimestre, en el 7% en el grupo con una dosis de 25 mg por trimestre, en el 20% en el grupo con una dosis de 50 mg por trimestre y en el 21% en el grupo con una dosis de 50 mg por semestre.
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| Conclusiones del autor: | En este ensayo aleatorizado y controlado en el que había participantes con hiperlipidemia mixta, el plozasirán, en comparación con el placebo, redujo significativamente los valores de TG a las 24 semanas. Se justifica la realización de un ensayo de resultados clínicos. . |
COMENTARIO
La hiperlipidemia mixta, caracterizada por los TG y el C-LDL elevados, es cada vez más común con el aumento de la prevalencia de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. Un valor elevado de TG es un marcador indirecto de las lipoproteínas ricas en TG y sus remanentes, que se ha demostrado que transportan hasta 4 veces la cantidad de colesterol por partícula que transporta el LDL (1). Los datos de los estudios farmacodinámicos muestran que los valores elevados de lipoproteínas ricas en TG promueven la aterogénesis (2) y, en los seres humanos, se han relacionado con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (1,3). Estos resultados subrayan la necesidad de tratar tanto los TG como el C-LDL elevados, asociados con la hiperlipidemia mixta.
A pesar del tratamiento altamente eficaz para el C-LDL, no obstante, las personas con TG elevados de forma persistente continúan teniendo un alto riesgo residual de episodios cardiovasculares (1,4-6). En consecuencia, esto ha impulsado abordajes terapéuticos nuevos dirigidos a dianas diferentes del metabolismo rico en TG. Una de estas dianas es la apolipoproteína C3 (APOC3), reguladora clave del metabolismo de la lipoproteína rica en TG. Dicho abordaje tiene el respaldo de estudios que demuestran que las personas que son portadoras de variantes de pérdida de función de APOC3 tenían valores de TG más bajos y tenían un menor riesgo de episodios cardiovasculares (7-9).
Los abordajes con siRNA para reducir la expresión de APOC3 han atraído mucho interés, dada su alta especificidad, potencia y reversibilidad. El plozasirán es en un siRNA conjugado con N-acetil galactosamina que reduce la expresión de APOC3 en el hígado. En un ensayo previo, se demostró que el plozasirán producía reducciones de APOC3 y TG según la dosis en voluntarios sanos y en pacientes con hipertrigliceridemia (10).
El estudio actual muestra que el tratamiento con plozasirán ocasionaba una reducción sustancial y perdurable en los valores de TG en pacientes con hiperlipidemia mixta; la mayoría de los pacientes logró valores de TG <150 mg/dl a las 24 semanas. Además, el seguimiento extendido mostró que los efectos del plozasirán se sostenían a las 36 semanas después de la administración de la última dosis. Los aumentos en la concentración de la glucohemoglobina en la dosis con 50 mg trimestral y semestral pueden estar relacionados con la glucemia posprandial. Se han informado resultados similares de empeoramiento del control glucémico con volanesorsen, un oligonucleótido antisentido que actúa sobre APOC3 en pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar, aunque no había efectos adversos de largo plazo en la homeostasis de glucosa (11).
En conjunto, los resultados alentadores de este ensayo de fase 2 respaldan un mayor desarrollo clínico del plozasirán, incluido un estudio de resultados cardiovasculares para investigar si la disminución de los niveles de TG con este tratamiento se relacionan con una reducción del riesgo cardiovascular residual.
| Referencias | 1. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547-563. 2. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies — a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791-806. 3. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglycerides and cardiovascular disease. Lancet 2014;384:626-635. 4. Langsted A, Madsen CM, Nordestgaard BG. Contribution of remnant cholesterol to cardiovascular risk. J Intern Med 2020;288:116-127. 5. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, et al. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:427-436. 6. Schwartz GG, Abt M, Bao W, et al. Fasting triglycerides predict recurrent ischemic events in patients with acute coronary syndrome treated with statins. J Am Coll Cardiol 2015;65:2267-2275. 7. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med 2014;371:32-41. 8. TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute. Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. N Engl J Med 2014;371:22-31. 9. Wulff AB, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. APOC3 loss-of-function mutations, remnant cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, and cardiovascular risk: mediation- and meta-analyses of 137895 individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018;38:660-668. 10. Gaudet D, Clifton P, Sullivan D, et al. RNA interference therapy targeting apolipoprotein C-III in hypertriglyceridemia. NEJM Evid 2023;2(12):EVIDoa2200325. 11. Jones A, Peers K, Wierzbicki AS, et al. Long-term effects of volanesorsen on triglycerides and pancreatitis in patients with familial chylomicronaemia syndrome (FCS) in the UK Early Access to Medicines Scheme (EAMS). Atherosclerosis 2023;375:67-74. |
| Palabras claves: apolipoproteína C3; plozasirán; lipoproteínas ricas en triglicéridos; colesterol remanente; riesgo cardiovascular residual |
