Enfoque – Más pruebas que relacionan los restos con las enfermedades cardiovasculares

6 de noviembre de 2018

Los resultados del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) muestran que tanto los niveles de colesterol de lipoproteínas remanentes (RLP-C) como los de triglicéridos de lipoproteínas de baja densidad (LDL-TG) eran predictivos de la enfermedad cardiovascular y estaban asociados a las variantes APOE.

Saeed A, Feofanova EV, Yu B et al. Colesterol de partículas remanentes, triglicéridos de lipoproteínas de baja densidad y enfermedad cardiovascular incidente. J Am Coll Cardiol 2018;72:156-69.

RESUMEN DEL ESTUDIO

Objetivo:	Investigar las asociaciones de RLP-C y LDL-TG con eventos de enfermedad cardiovascular (ECV) incidentes y variantes genéticas en el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities).
Diseño del estudio:	El ARIC es un estudio observacional prospectivo de adultos de mediana edad en EEUU.
Población del estudio:	9.334 hombres y mujeres sin ECV prevalente al inicio del estudio.
Variables de eficacia:	– Eventos de ECV incidentes, un criterio de valoración compuesto de eventos de enfermedad coronaria (EC) e ictus isquémico durante un periodo de seguimiento de 16 años. – Niveles de RLP-C y LDL-TG
Métodos:	LDL-TG y RLP-C se modelaron como variables continuas y categóricas. Las asociaciones con los resultados de ECV se determinaron mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, tras ajustar por edad, sexo y raza (Modelo 1), más colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, presión arterial sistólica, uso de medicación antihipertensiva, tabaquismo actual y estado diabético (Modelo 2), y Modelo 2 más triglicéridos logarítmicos (Modelo 3). Se calcularon las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para los resultados de ECV según los cuartiles de RLP-C y LDL-TG. Para el RLP-C se definieron como 0,4-3,1 (cuartil 1), 3,2-5,9 (cuartil 2), 6,0-12,2 (cuartil 3) y 12,3-259,1 (cuartil 4) mg/dL, y para el LDL-TG se definieron como 0,7-17,0 (cuartil 1), 17,1-22,6 (cuartil 2), 22,7-29,6 (cuartil 3) y 29,7-104,0 (cuartil 4) mg/dL. Se investigaron las asociaciones entre los niveles de LDL-TG y RLP-C y las variantes genéticas en LPL, LIPC, LIPG, APOC3, APOA5, ANGPTL3, ANGPTL4 y APOE mediante secuenciación del exoma completo utilizando análisis de variante única para las variantes comunes y pruebas de carga basadas en genes para las variantes raras.

RESULTADOS

Tanto el RLP-C como el LDL-TG se asociaron con el riesgo de ECV; sin embargo, en los modelos ajustados a los factores de riesgo tradicionales, incluidos los lípidos, sólo el LDL-TG se asoció con la EC y el ictus incidentes(Tabla 1).

En los análisis genéticos, una variante común APOE , rs7412, tenía la asociación más fuerte con LDL-TG y RLP-C.

Tabla 1. Asociación de RLP-C y LDL-TG con los resultados de ECV (modelados como variables continuas)

Resultado	Modelo	Razón de riesgo (intervalo de confianza del 95%)	Valor p
RLP-C
CHD	Modelo 1	1.26 (1.19-1.34)	<0.001
	Modelo 2	0.99 (0.92-1.06)	0.73
	Modelo 3	0.85 (0.76-0.96)	0.008
Ictus isquémico	Modelo 1	1.18 (1.07-1.30)	0.001
	Modelo 2	1.05 (0.93-1.18)	0.46
	Modelo 3	0.82 (0.68-1.01)	0.058
CVD	Modelo 1	1.25 (1.19-1.32)	<0.001
	Modelo 2	1.00 (0.94-1.06)	0.97
	Modelo 3	0.84 (0.76-0.93)	0.001
LDL-TG
CHD	Modelo 1	1.97 (1.73-2.24)	<0.001
	Modelo 2	1.28 (1.10-1.50)	0.002
	Modelo 3	1.27 (1.07-1.50)	0.006
Ictus isquémico	Modelo 1	1.64 (1.32-2.04)	<0.001
	Modelo 2	1.47 (1.13-1.92)	0.005
	Modelo 3	1.36 (1.01-1.82)	0.040
CVD	Modelo 1	1.94 (1.73-2.17	<0.001
	Modelo 2	1.35 (1.17-1.55)	<0.001
	Modelo 3	1.31 (1.13-1.53)	<0.001

Conclusión de los autores:

Los niveles de RLP-C y LDL-TG eran predictivos de ECV y estaban asociados a las variantes APOE. La LDL-TG puede representar un marcador del metabolismo disfuncional de las lipoproteínas remanentes asociado a un mayor riesgo de ECV. Es necesario seguir investigando para determinar si la LDL-TG desempeña un papel causal en la ECV y puede ser un objetivo terapéutico.

COMENTARIO

La asociación de los TG con el riesgo cardiovascular está reconocida desde hace mucho tiempo.1,2 Sin embargo, los TG no son más que sustitutos de las lipoproteínas ricas en TG y de sus remanentes.3,4 Y ahora hay pruebas sólidas, aportadas en gran medida por estudios genéticos, de que estas partículas intermedias y residuales del metabolismo de los TG, sobre todo las lipoproteínas remanentes, están asociadas con el riesgo cardiovascular.5-7 Sin embargo, unos TG elevados también pueden dar lugar a un enriquecimiento en TG de las LDL, como resultado de la transferencia de TG de los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) a las LDL, mediada por la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, a cambio de ésteres de colesterol de las LDL. Hasta ahora no se había estudiado si un número elevado de LDL enriquecidas en TG se asociaba también a un mayor riesgo cardiovascular.

Los resultados de este análisis del estudio ARIC sugieren que éste es el caso, mostrando una asociación entre los niveles de LDL-TG y el riesgo cardiovascular Además, los datos del estudio indican diferencias en la asociación de RLP-C o LDL-TG con el riesgo de futuros acontecimientos cardiovasculares. Mientras que ambas medidas de lipoproteínas se asociaron con acontecimientos cardiovasculares incidentes, esta asociación sólo se mantuvo para la LDL-TG tras el ajuste por factores de riesgo tradicionales, incluidos los lípidos. Sobre la base de estos resultados, los autores sugieren que la inclusión de la LDL-TG puede ser útil para la evaluación del riesgo en un contexto de prevención primaria, ya que proporciona información adicional más allá de los factores de riesgo tradicionales y los niveles de lípidos. Los hallazgos también justifican la consideración de la LDL-TG como posible diana terapéutica para la intervención, ya sea con el uso de tratamientos que aumenten el aclaramiento mediado por el receptor de LDL (p. ej., estatinas, ezetimiba, inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9), o los que aumenten el aclaramiento de lipoproteínas ricas en TG mediante la inhibición de la apolipoproteína C-III, la inactivación de la ANGPTL3 o la activación de la lipoproteína lipasa. Sin embargo, aún es necesario corroborar la asociación de LDL-TG con los acontecimientos cardiovasculares incidentes en otros estudios.

Referencias

1. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G et al. Los triglicéridos y el riesgo de cardiopatía coronaria: 10.158 casos incidentes entre 262.525 participantes en 29 estudios prospectivos occidentales. Circulation 2007;115:450-8.

2. Austin MA, McKnight B, Edwards KL et al. Mortalidad por enfermedad cardiovascular en formas familiares de hipertrigliceridemia: un estudio prospectivo de 20 años. Circulation 2000;101:2777-82.

3. Nordestgaard BG. Lipoproteínas ricas en triglicéridos y enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Nuevas perspectivas desde la epidemiología, la genética y la biología. Circ Res 2016;118:547-63.

4. Varbo A, Benn M, Nordestgaard BG. El colesterol remanente como causa de cardiopatía isquémica: pruebas, definición, medición, aterogenicidad, pacientes de alto riesgo y tratamiento actual y futuro. Pharmacol Ther 2014;141:358-67.

5. Varbo A, Nordestgaard BG. Colesterol remanente y lipoproteínas ricas en triglicéridos en la progresión de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2133-5.

6. Varbo A, Benn M, Tybjaerg-Hansen A et al. El colesterol remanente como factor de riesgo causal de cardiopatía isquémica. J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.

7. Joshi PH, Khokhar AA, Massaro JM, et al. Colesterol de lipoproteínas remanentes y cardiopatía coronaria incidente: estudios de cohortes Jackson Heart y Framingham Offspring. J Am Heart Assoc 2016;5:e002765.

Palabras clave

colesterol de lipoproteínas remanentes; triglicéridos; enfermedad cardiovascular; estudio ARIC