Enfoque – Anticuerpo monoclonal ANGPTL3 en la hipertrigliceridemia
17 de febrero de 2020
El evinacumab, un anticuerpo monoclonal contra la ANGPTL3 (proteína 3 similar a la angiopoyetina), produjo una reducción sustancial y sostenida de los triglicéridos en ensayos de fase I en pacientes con hipertrigliceridemia de leve a moderada.
Ahmad Z, Banerjee P, Hamon S et al. La inhibición de la proteína 3 similar a la angiopoyetina con un anticuerpo monoclonal reduce los triglicéridos en la hipertrigliceridemia. Circulation 2019; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039107
RESUMEN DEL ESTUDIO
| Objetivo: | Evaluar la seguridad y eficacia de dosis únicas y múltiples ascendentes de evinacumab en sujetos con triglicéridos (TG) y/o colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) de leve a moderadamente elevados. |
| Diseño del estudio: | Dos estudios de fase I: 1) primer estudio en humanos, aleatorizado, de dosis única ascendente, controlado con placebo y doble ciego (evinacumab 75, 150 ó 250 mg por vía subcutánea [SC], o 5, 10 ó 20 mg/kg por vía intravenosa [IV]), identificador del ensayo, NCT01749878, y 2) estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis múltiples ascendentes (evinacumab 150, 300 ó 450 mg SC una vez a la semana, 300 ó 450 mg cada 2 semanas, o 20 mg/kg IV una vez cada 4 semanas hasta el día 56), identificador del ensayo, NCT02107872. |
| Población del estudio: | El estudio de dosis única incluyó a hombres y mujeres sanos con dislipidemia mixta (definida como TG elevados [150 to 450 mg/dL] o LDL-C [≥100 mg/dL]). El estudio de dosis múltiple incluyó a hombres y mujeres sanos con TG elevados (de 150 a 500 mg/dL inclusive) y LDL-C (≥100 mg/dL). |
| Variables de eficacia: |
– Seguridad y tolerabilidad, evaluadas mediante acontecimientos adversos (EA) comunicados espontáneamente, exploración física, constantes vitales, datos del electrocardiograma y evaluación clínica. Las reacciones agudas a la administración se definieron como cualquier EA que se produjera durante la administración del fármaco del estudio o en las 2 horas siguientes a la dosis. – Niveles de lípidos a lo largo del tiempo: TG, colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C), colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (no-HDL-C), apolipoproteína (apo) B, LDL-C, lipoproteína(a), HDL-C, apo A1 y colesterol total. |
| Métodos: |
Estudio de dosis única: El estudio comprendía un periodo de cribado (del día -21 al día -2), una visita basal y periodos de tratamiento y observación. Se aleatorizó a los pacientes en la visita basal (3:1 (evinacumab: placebo) a uno de los seis niveles secuenciales de dosis ascendentes: tres SC (75, 150 ó 250 mg) y tres IV (5, 10 ó 20 mg/kg). Tanto los niveles de dosis SC como IV se dividieron en 2 cohortes en función de los parámetros lipídicos de los sujetos en el momento del cribado. Hasta 12 sujetos recibieron evinacumab y 4 recibieron placebo. Los sujetos permanecieron en la clínica hasta que se completaron las evaluaciones del día 4, y volvieron a la clínica para visitas ambulatorias en los días 8, 11, 15, 22, 29, 43, 64, 85 y 106 (final del estudio) para las cuatro primeras dosis, y 8, 11, 15, 22, 29, 43, 64, 85 y 126 para las dos últimas dosis. Estudio de dosis múltiples: El estudio comprendía tres periodos: cribado (del día -21 al día -2), tratamiento doble ciego y seguimiento. Al inicio del estudio, se asignó a los sujetos a seis cohortes de nivel de dosis y régimen de evinacumab. Dentro de cada cohorte, se asignó aleatoriamente a 8 sujetos en una proporción evinacumab:placebo de 3:1. Los sujetos permanecieron en la clínica hasta que se completaron las evaluaciones del día 3, y volvieron a la clínica para las visitas ambulatorias de los días 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 78, 99, 120, 141, 162 y 183 (final del estudio). El tratamiento del estudio finalizó el día 50 para las cohortes 1, 3 y 5, el día 43 para las cohortes 2 y 4, y el día 29 para la cohorte 6. |
RESULTADOS
Estudio de dosis única:
Se inscribieron y aleatorizaron 83 sujetos, 62 a evinacumab y 21 a placebo; todos se incluyeron en los análisis de seguridad.
– No se observaron toxicidades limitantes de la dosis.
– Se notificaron EA emergentes del tratamiento en 32 (51,6%) sujetos del grupo de evinacumab y 9 (42,9%) del grupo de placebo; ninguno fue grave ni condujo a la interrupción del tratamiento.
– Se notificaron elevaciones únicas de la alanina aminotransferasa (ALT) en 7 (11,3%) sujetos, de la aspartato aminotransferasa (AST) en 4 (6,5%) sujetos, y de la creatinina fosfoquinasa (CPK) en 2 (3,2%) sujetos. Éstos no estaban relacionados con la dosis. No se notificaron elevaciones de ALT, AST o CPK con el placebo.
– Se observó una reducción de los TG dependiente de la dosis; la reducción máxima fue del 76,9% el día 3 con 10 mg/kg IV.
Estudio de dosis múltiples:
En total, se aleatorizaron 56 sujetos (46 en el régimen SC, 10 en el IV), de los cuales 52 (43 SC, 9 IV) recibieron el tratamiento del estudio. Nueve sujetos se retiraron prematuramente del estudio: 7 (15,2%) SC y 2 (20,0%) IV. Las razones principales de la interrupción del estudio fueron la decisión del investigador/patrocinador y la retirada del consentimiento.
– En general, 21 (67,7%) sujetos con evinacumab SC frente a 9 (75,0%) con placebo y 6 (85,7%) con evinacumab IV frente a 1 (50,0%) con placebo notificaron EA emergentes del tratamiento. Ninguno fue grave ni condujo a la interrupción del tratamiento.
– Se informó de una única elevación de la CPK en un paciente.
– La mediana de reducción de los TG en el día 57 fue de ~70% para evinacumab 300 mg SC semanal, 450 mg SC semanal y 20 mg/kg IV. La reducción máxima de los TG fue del 83,1% en el día 2 con 20 mg/kg IV una vez cada 4 semanas.
| Conclusión: | El evinacumab fue bien tolerado en dos estudios de fase 1. Los cambios lipídicos en sujetos hipertrigliceridémicos fueron similares a los observados con mutaciones de pérdida de función del ANGPTL3. Dado que esta última se asocia a un menor riesgo cardiovascular, la inhibición del ANGPTL3 puede mejorar los resultados clínicos. |
COMENTARIO
Las opciones terapéuticas actuales para controlar los TG elevados son limitadas. Además de las estatinas, se incluyen los fibratos (agonistas del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas) y los ácidos grasos omega-3; aunque son eficaces, su uso clínico puede estar limitado por los efectos secundarios y las interacciones medicamentosas.1 Es evidente que se necesitan nuevas opciones, sobre todo a la luz de las pruebas cada vez más numerosas de que los TG elevados, un marcador de las lipoproteínas ricas en TG y sus restos, contribuyen al riesgo cardiovascular residual que persiste en los pacientes tratados con estatinas.2,3
De una serie de posibles dianas para la intervención terapéutica, ha llamado la atención el ANGPTL3, que interviene en la regulación del metabolismo lipídico plasmático controlando tres rasgos lipídicos principales: el LDL-C, el HDL-C y los TG.4 El ANGPTL3 actúa principalmente inhibiendo la lipoproteinlipasa, que hidroliza los triglicéridos en las lipoproteínas circulantes ricas en triglicéridos, y también inhibe la lipasa endotelial para modular el metabolismo del HDL-C. Estudios anteriores han identificado asociaciones entre variantes genéticas de pérdida de función en el gen ANGPTL3 y niveles bajos de LDL-C, HDL-C y triglicéridos plasmáticos,5-7 así como un menor riesgo de cardiopatía coronaria en humanos.8 Estos hallazgos proporcionaron una justificación para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas al ANGPTL3.
El evinacumab es un tratamiento con un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido contra el ANGPTL3. En estudios anteriores, el evinacumab redujo los TG, el C no-HDL y el C-LDL en voluntarios humanos sanos, así como en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica,9,10 aunque en este último caso, el mecanismo o mecanismos siguen siendo indeterminados. Los resultados del estudio actual demuestran la seguridad, tolerabilidad y eficacia reductora de los TG del evinacumab en pacientes con TG de leves a moderadamente elevados y, por tanto, respaldan un mayor desarrollo de este novedoso agente en estudios más amplios en este contexto clínico.
| Referencias |
1. Florentin M, Kostapanos MS, Anagnostis P, Liamis G. Avances recientes en la farmacoterapia de la hipertrigliceridemia: ¿cuál es el estado actual de la técnica? Expert Opin Pharmacother 2019:1-14. 2. Toth PP, Granowitz C, Hull M, et al. Los triglicéridos altos se asocian con un aumento de los eventos cardiovasculares, los costes médicos y el uso de recursos: un análisis de reclamaciones administrativas del mundo real de pacientes tratados con estatinas con alto riesgo cardiovascular residual. J Am Heart Assoc. 2018;7:e008740. 3. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglicéridos y enfermedad cardiovascular. Lancet 2014;384:626-35 4. Kersten S. La angiopoyetina-like 3 en el metabolismo de las lipoproteínas. Nat Rev Endocrinol 2017;13:731-9. 5. Willer C.J., Sanna S., Jackson A.U. Nuevos loci identificados que influyen en las concentraciones de lípidos y el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Nat Genet. 2008;40:161-9. 6. Musunuru K, Pirruccello JP, Do R. Secuenciación del exoma, mutaciones de ANGPTL3 e hipolipidemia combinada familiar. N Engl J Med 2010;363:2220-7. 7. Romeo S, Yin W, Kozlitina J. Raras mutaciones de pérdida de función en miembros de la familia ANGPTL contribuyen a los niveles plasmáticos de triglicéridos en humanos. J Clin Invest. 2009;119:70-79 8. Stitziel NO, Khera AV, Wang X. Deficiencia de ANGPTL3 y protección frente a la enfermedad arterial coronaria. J Am Coll Cardiol 2017;69:2054-2063 9. Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. Inactivación genética y farmacológica de ANGPTL3 y enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2017;377:211-221. 10. Gaudet D, Gipe DA, Pordy R, et al. Inhibición de ANGPTL3 en la hipercolesterolemia familiar homocigótica. N Engl J Med 2017;377:296-297. |
| Palabras clave | hipertrigliceridemia; evinacumab; proteína 3 similar a la angiopoyetina; riesgo cardiovascular residual |
