Editoriales R3i

Los editoriales de R3i, creados por miembros de la junta de R3i, se centran en abordar los retos persistentes del riesgo cardiovascular residual. Estos editoriales sirven para educar a los profesionales sanitarios sobre los nuevos conocimientos y estrategias terapéuticas relacionados con los factores de riesgo lipídicos, como las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la lipoproteína(a).

Julio de 2025
Nuevos enfoques para reducir los triglicéridos: ¿vuelta al futuro con ANGPTL4?
Prof. Peter Libby Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) es la principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo (1). Además, con el aumento de la obesidad, sobre todo entre los más jóvenes (2), la ASCVD seguirá siendo un reto mundial. Los avances en el tratamiento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad han sido bienvenidos; sin embargo, incluso con el mejor tratamiento basado en la evidencia, los individuos de alto riesgo tienen un riesgo cardiovascular residual persistente. Los factores cruciales de este riesgo son las concentraciones elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos y el colesterol residual (3). Los estudios mecanísticos y genéticos han identificado objetivos clave en la regulación del metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos que ofrecen enfoques prometedores para abordar la dislipidemia aterogénica y el riesgo residual asociado (3).

La proteína 4 similar a la angiopoyetina (ANGPTL4) es una diana que despertó un interés temprano. Predominantemente expresada en el tejido adiposo y el hígado, la ANGPTL4 desempeña un papel crucial en la regulación del metabolismo lipídico, a través de su efecto inhibidor sobre la lipoproteína lipasa, y también puede mejorar la eliminación de la circulación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (4). Los estudios genéticos apoyan el potencial de esta diana, demostrando que los portadores de mutaciones de pérdida de función en ANGPTL4 presentan niveles más bajos de triglicéridos, colesterol remanente y apolipoproteína B, así como un menor riesgo de ASCVD (5-7). A pesar de ello, el entusiasmo por la inhibición de la ANGPTL4 como enfoque terapéutico ha decaído ante la evidencia de que los ratones knockout de Angptl4 alimentados con una dieta rica en grasas saturadas presentaban acumulación de lípidos en los ganglios linfáticos mesentéricos e inflamación sistémica, así como una menor supervivencia (8,9).

En este contexto, los primeros resultados con un nuevo anticuerpo monoclonal ANGPLT4 promueven una reevaluación de la utilidad de esta diana terapéutica. Presentado por primera vez como novedad tardía en el reciente Congreso Anual de la Sociedad Europea de Aterosclerosis celebrado en Glasgow y publicado ahora en The Lancet (10), los primeros datos en humanos con MAR001 disipan las preocupaciones previas sobre la seguridad de la inhibición de ANGPTL4.

Brevemente, este último informe analiza los resultados de los primeros estudios de dosis única con MAR001 en adultos sanos (15 mg, 50 mg, 150 mg o 450 mg), así como de dosis múltiples (150 mg, 300 mg o 450 mg cada 2 semanas) en adultos con hipertrigliceridemia (≥1,7 mmol/L y ≤5,6 mmol/L en el momento del cribado) y evidencia de disfunción metabólica (diabetes de tipo 2, o HOMA-IR >2,2 y obesidad abdominal). El objetivo primario del estudio era evaluar la seguridad del MAR001. Tras 12 semanas, no se observó ninguna señal adversa de seguridad con el tratamiento con MAR001, incluida la ausencia de cambios en el tamaño de los ganglios linfáticos mesentéricos o de inflamación. Además, en el régimen de dosis más alta, el MAR001 redujo a más de la mitad los triglicéridos y el colesterol remanente (con reducciones del 52,7% y el 52,5%, respectivamente). Estos resultados justifican el desarrollo clínico ulterior de este nuevo tratamiento.

Junto con los hallazgos preclínicos (11), estos resultados se alinean con los efectos de la inhibición del ANGPTL4 basados en la genética humana y apoyan el desarrollo ulterior del MAR001 como opción prometedora para el tratamiento de los triglicéridos elevados y el colesterol remanente en pacientes con dislipidemia aterogénica. Tras un comienzo titubeante, esperamos con interés nuevos conocimientos sobre el potencial terapéutico de la inhibición de ANGPTL4 para abordar el riesgo cardiovascular residual asociado a esta dislipidemia común.

Referencias

    1. Vaduganathan M, Mensah GA, Turco JV, et al. La carga mundial de enfermedades y riesgos cardiovasculares: una brújula para la salud futura. JACC 2022; 80: 2361-71.
    2. Colaboradores de GBD 2021 Adolescent BMI. Prevalencia mundial, regional y nacional del sobrepeso y la obesidad en niños y adolescentes, 1990-2021, con previsiones hasta 2050: un estudio de previsión para el Estudio sobre la Carga Mundial de Morbilidad 2021. Lancet 2025;405:785-812.
    3. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021; 42:4791-806.
    4. Kersten S. Papel y mecanismo de acción de la proteína similar a la angiopoyetina ANGPTL4 en el metabolismo de los lípidos plasmáticos. J lipid Res 2021;62: 100150.
    5. Landfors F, Henneman P, Chorell E, et al. El análisis de aleatorización mendeliana de objetivos farmacológicos respalda la reducción de los niveles plasmáticos de ANGPTL3, ANGPTL4 y APOC3 como estrategias para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Eur Hear J Open 2024;4:oeae035.
    6. Dewey FE, Gusarova V, O’Dushlaine C, et al. Variantes inactivadoras en ANGPTL4 y riesgo de enfermedad arterial coronaria. New Engl J Medicine. 2016;374:1123-33.
    7. Gagnon E, Bourgault J, Gobeil É, et al. Impacto de la pérdida de función de la angiopoyetina-like 4 en el fenoma humano. Atherosclerosis 2024;393:117558.
    8. Lichtenstein L, Mattijssen F, de Wit NJ, et al. La Angptl4 protege contra los graves efectos proinflamatorios de las grasas saturadas inhibiendo la captación de ácidos grasos en los macrófagos de los ganglios linfáticos mesentéricos. Cell Metab 2010;12:580-92.
    9. Desai U, Lee E-C, Chung K, et al. Los efectos hipolipemiantes del anticuerpo anti-angiopoietina-like 4 recapitulan el fenotipo lipídico encontrado en ratones knockout de angiopoietina-like 4. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11766-71.
    10. Cummings BB, Joing MP, Bouchard PR, et al. Seguridad y eficacia de un nuevo anticuerpo inhibidor de ANGPTL4 para la reducción de lípidos: resultados de estudios clínicos de fase 1 y fase 1b/2a. Lancet 2025; doi: 10.1016/S0140-6736(25)00825-6.
    11. Cummings BB , Bouchard PR , Milton MN, et al. Un anticuerpo inhibidor de ANGPTL4 mejora con seguridad los perfiles lipídicos en primates no humanos. BioMedicina 2025; doi: 10.1016/j.ebiom.2025.105748.