Editoriales R3i

Agosto 2024
Nuevos fármacos para reducir los triglicéridos
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

En los últimos tiempos ha resurgido el interés por los triglicéridos (TG), un sustituto de las lipoproteínas aterogénicas ricas en TG que ahora se considera que contribuyen al riesgo cardiovascular residual. Este punto de vista está respaldado por la acumulación de pruebas procedentes de estudios epidemiológicos, mecanísticos y genéticos que indican que los niveles elevados de lipoproteínas ricas en TG son predictores fuertes e independientes de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) (1). Esta base de pruebas cada vez más sólida impulsó la realización de estudios de resultados clínicos cuyo objetivo era establecer que las lipoproteínas ricas en TG son causantes de la ASCVD.
Sin embargo, el camino de estos ensayos ha sido accidentado, y sólo un ensayo hasta la fecha, REDUCE-IT (2), ha demostrado un beneficio clínico definitivo de la reducción de los niveles de TG con el tratamiento con dosis altas de icosapent etil.
Con estas cuestiones persistentes sobre la reducción de los TG y la ASCVD, se ha renovado el interés por identificar nuevos agentes que actúen en diferentes lugares del metabolismo de las lipoproteínas ricas en TG. Ayudados por los avances en las tecnologías basadas en ácidos nucleicos, los pequeños ARN interferentes (siARN) terapéuticos han ganado atractivo en
dada su especificidad y eficacia. Como estos agentes se caracterizan por una baja captación celular y son susceptibles a la degradación mediada por nucleasas, se requiere un portador para su administración eficaz en las células diana (3). El primer ARNsi aprobado, el inclisiran, está en uso clínico para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica y el colesterol elevado de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C).
Esta atractiva tecnología se ha utilizado ahora en la búsqueda de nuevos agentes reductores de la TG (4).
El plozasiran (anteriormente denominado ARO-APOC3) es el primer siARN terapéutico de su clase dirigido a los hepatocitos para la apolipoproteína C-III (APOC3). La APOC3 es un cofactor de la lipoproteína lipasa (LPL), un regulador central del metabolismo lipídico que desempeña un papel clave en la hidrólisis de las lipoproteínas de muy baja densidad y los quilomicrones. La APOC3 inhibe la LPL e interfiere en la captación hepática de lipoproteínas ricas en TG por una vía independiente de la LPL (5). Así pues, al reducir la expresión de APOC3, el plozasiran reduce los niveles de TG.

Un ensayo clínico temprano aportó pruebas de concepto del plozasiran en individuos con hipertrigliceridemia y quilomicronemia (6). En ensayos recientes se ha investigado el plozasiran en el contexto clínico de la hipertrigliceridemia grave (7), la hiperlipidemia mixta, como se expone en el artículo
Focus de este mes (8), y más recientemente, en el ensayo PALISADE, en pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar (SFC), una enfermedad genética grave y muy poco frecuente con una necesidad clínica insatisfecha de nuevas terapias.
Los resultados iniciales del estudio PALISADE mostraron que el plozasiran reducía significativamente los niveles de TG (un 80% con 25 mg de plozasiran y un 78% con 50 mg de plozasiran a los 10 meses), y que esta respuesta se mantenía a los 12 meses (9). Gracias a estos resultados, la Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. concedió al plozasiran la designación de fármaco huérfano
y la Agencia Europea del Medicamento la designación de fármaco huérfano (10).
El plozasiran no es el único tratamiento con ARNsi para reducir las TG que se está desarrollando. Otro enfoque se dirige a la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3), una glucoproteína producida por el hígado que desempeña un papel fundamental en la inhibición de la LPL y la lipasa endotelial, así como en la captación hepática de restos de lipoproteínas ricas en TG (11). Un ensayo de fase 2 con zodasiran, una terapia con ARNsi dirigida a la expresión de ANGPTL3 en el hígado, ha demostrado su eficacia en pacientes con hiperlipidemia mixta (12), y hay más ensayos en curso. Con estas terapias novedosas en desarrollo, el futuro de las terapias reductoras de los TG parece brillante. La pregunta clave de
-si la disminución de los niveles de lipoproteínas ricas en TG conlleva un beneficio clínico en términos de reducción del riesgo cardiovascular residual- merece ser abordada en estudios de resultados cardiovasculares con estos agentes novedosos.

Referencias

  1. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease. Insights from epidemiology, genetics, and biology, Circ Res 2016;118:547-563.
    2. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
    3. Friedrich M, Aigner A. Therapeutic siRNA: State‑of‑the‑Art and future perspectives. BioDrugs 2022;36:549–571.
    4. Chan DC, Watts GF. ANGPTL3 and ApoC-III inhibitors for treating hypertriglyceridemia in context: horses for courses? Curr Opin Lipidol 2024;35:101-109.
    5. Giammanco A, Spina R, Cefalù AB, Averna M. APOC-III: a gatekeeper in controlling triglyceride metabolism. Curr Atheroscler Rep 2023;25:67–76.
    6. Gaudet D, Clifton P, Sullivan D, et al. RNA interference therapy targeting apolipoprotein C-III in hypertriglyceridemia. NEJM Evid 2023;2(12):EVIDoa2200325.
    7. Gaudet D, Pall D, Watts GF, et al. Plozasiran (ARO-APOC3) for severe hypertriglyceridemia: the SHASTA-2 randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2024;9:620-630.
    8. Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, an RNA interference agent targeting APOC3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2404143.
    9. Arrowhead Pharmaceuticals reports successful topline results for plozasiran from the pivotal phase 3 palisade study in patients with familial chylomicronemia syndrome. Arrowhead Pharmaceuticals Inc. June 3, 2024. Accessed June 3, 2024. https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-reports-successful-topline-results
    10. Arrowhead receives FDA Fast Track designation for aro-APOC3. Arrowhead Pharmaceuticals Inc. March 20, 2023. Accessed May 28, 2024. https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-receives-fda-fast-track-designation-aro-apoc3
    11. Kersten S. ANGPTL3 as therapeutic target. Curr Opin Lipidol 2021;32:335-341.
    12. Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2404147