Editoriales R3i

June 2024

¿Se vislumbran nuevas opciones para abordar el riesgo vascular residual?

Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

A pesar del control óptimo de los factores de riesgo, el riesgo cardiovascular residual continúa siendo un problema persistente para los médicos clínicos que tratan a pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) o que están en riesgo de tenerla. Por tanto, la atención se ha centrado en abordar otros factores que causan este riesgo. Entre los factores relacionados con los lípidos, las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG), el colesterol remanente y la lipoproteína (a) [Lp(a)] se confirmaron como determinantes claves del riesgo residual 1-3. Sin embargo, en el caso de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y el colesterol remanente, los estudios de resultados más importantes han arrojado resultados dispares 4-6. Es objeto de polémica y tema de debates continuos si esta falta de una respuesta definitiva puede atribuirse a la complejidad del metabolismo de las lipoproteínas ricas en TG, que hace necesaria una selección cuidadosa de las dianas terapéuticas, la reducción del colesterol aterogénico total (tanto la masa como la cantidad de partículas), y la determinación de los criterios de selección de pacientes u otras características del diseño del estudio 1, 7-9. Además, aunque está establecido que la Lp(a) es un factor de riesgo causal de ASCVD 3, no hay aún datos que prueben que disminuir las concentraciones elevadas de Lp(a) reduzca los episodios cardiovasculares.

Ante estas consideraciones, la búsqueda de tratamientos novedosos que actúen sobre estos objetivos de lípidos continúa. Las sesiones científicas del Colegio Americano de Cardiología proporcionaron algunas apreciaciones interesantes. En primer lugar, hay datos nuevos referidos al olezarsen, un tratamiento con siRNA que actúa sobre la apolipoproteína C-III (APOC3). La APOC3 es una reguladora clave del metabolismo de las lipoproteínas y tiene un papel fundamental en la regulación de los valores de TG 1. Los estudios de variantes genéticas que dan como resultado una pérdida de función y una reducción de los valores plasmáticos de APOC3 están asociados con una reducción del riesgo de cardiopatía coronaria 10-12, lo que proporciona un fundamento sólido para investigar el potencial terapéutico de este abordaje. Los estudios preliminares con olezarsen fueron alentadores 13,14, lo que justifica mayores investigaciones. El ensayo Bridge–TIMI 73a fue diseñado para investigar la eficacia y la seguridad del olezarsen en pacientes de alto riesgo con hipertrigliceridemia moderada o grave, aunque en la práctica la mayoría de los pacientes (128/154, 83%) tenía concentraciones de TG moderadamente elevadas (150 a 499 mg/dl, mediana total de concentración de TG 241.5 mg/dl) 15. El tratamiento con olezarsen redujo las concentraciones plasmáticas de TG en ~50% a los 6 meses, además de otros objetivos aterogénicos, como la apoB (en un 18%) y el colesterol no HDL (hasta el 25%). Con un perfil de seguridad favorable hasta la fecha, los resultados sugieren que este fármaco tiene potencial para abordar el riesgo cardiovascular residual. El olezarsen también demostró beneficios en pacientes con síndrome de hiperquilomicronemia familiar, con una reducción significativa de los TG en ayunas a los 6 meses en el grupo con dosis de 80 mg 16.

Además, se recopilaron datos alentadores con zerlasiran, el siRNA más nuevo que actúa sobre la síntesis hepática de la apolipoproteína (a), un determinante clave de los valores de Lp(a). En pacientes con ASCVD estable y valores de Lp(a) >150 nmol/l, la administración de zerlasiran (ya sea 200 mg cada 4 semanas o 300 o 450 mg cada 8 semanas) dio como resultado la inhibición de casi el 100% de los valores de Lp(a) (reducción del 97-98%) después de 2 dosis 17.  Con tolerabilidad favorable hasta la fecha, se indica un mayor desarrollo clínico. También se avecina otro siRNA novedoso que actúa sobre la Lp(a), lepodisiran, que cuenta con un estudio de fase 1 completo (https://clinicaltrials.gov/study/NCT04914546) y un ensayo de fase 2 en curso que está programado que se complete este año (https://clinicaltrials.gov/study/NCT05565742). A pesar de estas innovaciones, la percepción de la necesidad de evaluar la Lp(a) entre los médicos clínicos continúa siendo un obstáculo importante para una mejor integración del tratamiento de la Lp(a) en la práctica clínica 18.  

 

Con datos que prueban que ~40% de los pacientes tratados con estatinas continúan experimentando episodios cardiovasculares en un lapso de 10 años, el riesgo cardiovascular residual continúa siendo un desafío clínico de importancia en el siglo XXI. Claramente son necesarias estrategias nuevas que aborden otros factores que impulsan el riesgo cardiovascular residual relacionado y sin relación con los lípidos. Las apreciaciones de ACC.2024 sugieren nuevas posibilidades, aunque es imperativo que se realicen estudios de resultados importantes para comprobar los beneficios.

Referencias

  1. 1. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular dis ease, and emerging therapeutic strategies: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791-806.
    2. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547-63.
    3. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925–46.
    4. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
    5. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324: 2268-80.
    6. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022;387:1923-34.
    7. Virani S. The Fibrates Story — A Tepid End to a PROMINENT Drug. N Engl J Med 2022;387:1991-2.
    8. Doi T, Langsted A, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol, LDL cholesterol, and apoB absolute mass changes explain results of the PROMINENT trial. Atherosclerosis doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2024.117556.
    9. Doi T, Langsted A, Nordestgaard BG. A possible explanation for the contrasting results of REDUCE-IT vs. STRENGTH: cohort study mimicking trial designs. Eur Heart J 2021;42: 4807-17.
    10. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Loss of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med 2014;371:32-41.
    11. Pollin TI, Damcott CM, Shen H, et al. A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection. Science 2008;322:1702-5.
    12. Crosby J, Peloso GM, Auer PL, et al. Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. N Engl J Med 2014;371:22-31.
    13. Alexander VJ, Xia S, Hurh E, et al. N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to APOC3 mRNA, triglycerides and atherogenic lipoprotein levels. Eur Heart J 2019;40:2785-9.
    14. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J 2022;43:1401-12.
    15. Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. Olezarsen for hypertriglyceridemia in patients at high cardiovascular risk. N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2402309.
    16. Stroes ESG, Alexander VJ, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. Olezarsen, acute pancreatitis, and familial chylomicronemia syndrome. N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2400201.
    17. Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single ascending and multiple-dose trial of zerlasiran, a short interfering RNA targeting Lipoprotein(a). JAMA 2024; doi:10.1001/jama.2024.4504
    18. Faaborg-Andersen CC, Cho SMJ, Trends and disparities in lipoprotein(a) testing in a large integrated U.S. health system, 2000-2023. Eur J Prev Cardiol 2024 Apr 25:zwae155. doi: 10.1093/eurjpc/zwae155. Epub ahead of print. PMID: 38662783.