Editoriales R3i
Julio 2024
Es necesario actuar sobre la arteriopatía periférica: ¿alguna pista de PROMINENT?
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
La enfermedad arterial periférica (EAP) es un reto cada vez mayor. Las estimaciones mundiales sugieren que >200 millones de personas en todo el mundo padecen EAP, y que más del 40% de esta carga se encuentra en países de ingresos bajos y medios (1,2). Estas personas no sólo corren el riesgo de sufrir resultados adversos en las extremidades, sino también un alto riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (3). Entre los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la EAP es una de las complicaciones vasculares iniciales más prevalentes (4); el riesgo de EAP también es mayor y más grave en este grupo que en la población general (5). A pesar de ello, el riesgo de EAP en esta población de pacientes está infravalorado, y los pacientes suelen estar infradiagnosticados e infratratados.
El tratamiento de la EAP abarca tanto estrategias no farmacológicas como intervenciones farmacológicas (3). Los tratamientos novedosos han demostrado beneficios clínicos en cuanto a la reducción de los resultados cardiovasculares y adversos de las extremidades, como los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9, y los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa y los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón, y estos hallazgos se han traducido en actualizaciones recientes de las directrices clínicas para el tratamiento de la EAP (3). A pesar de ello, la aplicación en la práctica clínica sigue siendo subóptima. Además, existe una necesidad clínica insatisfecha de opciones terapéuticas para prevenir las consecuencias secundarias asociadas a la EAP, como la ulceración de las extremidades inferiores y la gangrena asociada, que repercuten negativamente en la calidad de vida del paciente.
El ensayo Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Participants with Diabetes (PROMINENT) sugirió que el pemafibrato puede tener potencial terapéutico en la EAP. A pesar de los resultados neutros para el criterio de valoración primario (acontecimientos cardiovasculares adversos mayores de 4 puntos, es decir, infarto de miocardio no mortal, ictus isquémico, revascularización coronaria o muerte por causas cardiovasculares), la incidencia del criterio de valoración secundario de EAP nueva o que empeora fue menor en el grupo de pemafibrato frente al grupo de placebo (136 frente a 158 pacientes con acontecimientos, cociente de riesgos [95% confidence interval] 0,87 [0 .69–1.09]) (6).
Los datos preliminares de un análisis secundario (actualmente sólo disponibles como resumen) indican que el pemafibrato redujo el riesgo relativo de ulceración isquémica de las extremidades inferiores o gangrena en un 37%, aunque las cifras absolutas con estos acontecimientos fueron pequeñas (35 pacientes en el grupo de pemafibrato frente a 56 en el grupo de placebo) (7). Aunque aún no se han definido completamente los posibles mecanismos, las disparidades en los resultados de PROMINENT (para el criterio de valoración primario frente a los acontecimientos de EAP) pueden estar relacionadas con diferencias en los efectos del pemafibrato sobre los grandes vasos sanguíneos frente a la microvasculatura. En apoyo de lo anterior, el agonista del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARα) fenofibrato demostró reducir la amputación distal de las extremidades inferiores en el estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering Diabetes (FIELD) (8). Los mecanismos subyacentes implicados en este beneficio incluyen efectos sobre la angiogénesis, la neovascularización y la cicatrización de heridas (9,10). Además, los métodos de inferencia causal genética han identificado hasta 10 biomarcadores representativos de vías clave en la fisiopatología de la EAP, incluidos los implicados en la regulación de las lipoproteínas, que sugieren una posible asociación causal (11).
Debemos esperar a recibir información detallada sobre este análisis secundario de PROMINENT. Sin embargo, los resultados preliminares son alentadores, al sugerir un posible papel terapéutico del pemafibrato en la EAP de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Dada la falta de opciones terapéuticas para prevenir las complicaciones isquémicas crónicas potencialmente mortales de las extremidades asociadas a la EAP, estos resultados merecen un estudio más detallado. Dado que se prevé que la carga de la EAP aumente a medida que la población envejece, las tasas de obesidad aumentan y la diabetes se hace más prevalente, esta laguna en el tratamiento de la EAP merece una nueva atención.
Referencias
- Song P, Rudan D, Zhu Y, et al. Global, regional and national prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2015: an updated systematic review and analysis. Lancet Global Health 2019;7:e1020-30.
2. GBD 2019 Peripheral Artery Disease Collaborators. Global burden of peripheral artery disease and its risk factors, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Global Health 2023;11: E1553-E1565.
3. Gornik HL, Aronow HD, Goodney PP, et al. 2024 ACC/AHA/AACVPR/APMA/ABC/SCAI/SVM/SVN/SVS/SIR/VESS Guideline for the Management of Lower Extremity Peripheral Artery Disease. J Am Coll Cardiol 2024; doi.org/10.1016/j.jacc.2024.02.013.
4. Shah AD, Langenberg C, Rapsomaniki E, et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:105–13.
5. Nativel M, Potier L, Alexandre L, et al. Lower extremity arterial disease in patients with diabetes: a contemporary narrative review. Cardiovasc Diabetol 2018;17(1):138.
6. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022;387:1923-34.
7. Marino L, Everett BM, Aday AY, et al. Pemafibrate reduces incidence of lower extremity ischemia ulcer and gangrene: evidence from PROMINENT. Abstract 23102. . Circulation 2023;148:e282–e317.
8. Rajamani K, Colman PG, Li LP, et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1780-8.
9. Yuan J, Tan JTM, Rajamani K et al. Fenofibrate rescues diabetes-related impairment of ischemia-mediated angiogenesis by PPARalpha-independent modulation of thioredoxin-interacting protein. Diabetes 2019;68:1040-53.
10. Deng Y, Han X, Yao Z, et al. PPARalpha agonist stimulated angiogenesis by improving endothelial precursor cell function via a NLRP3 Inflammasome pathway. Cell Physiol Biochem 2017;42:2255-66.
11. Sharma P, Klarin D, Voight BF, et al. Evaluation of plasma biomarkers for causal association with peripheral artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2024;44:1114–23.
