Editoriales R3i

Septiembre 2023

Colesterol remanente, evolución de los datos
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

El colesterol remanente sigue atrayendo la atención como diana para reducir el riesgo cardiovascular residual. Convencionalmente, el colesterol remanente se define como el colesterol ubicado en las partículas de lipoproteínas remanentes, es decir, las lipoproteínas de muy baja densidad metabolizadas y las lipoproteínas de densidad intermedia en ayunas, a las que se añade el colesterol en los remanentes de quilomicrón en el estado postprandial 1. Hay pruebas sólidas de estudios farmacodinámicos, observacionales y genéticos que sustentan una relación causal entre el colesterol remanente y el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) 1,2. El estudio de referencia de este mes se suma a estos datos. En un estudio con aleatorización mendeliana con más de 900 000 participantes, cada 1 desviación estándar de aumento del colesterol remanente aumentaba el riesgo de infarto de miocardio en más del 50 %, independientemente del colesterol de lipoproteína de baja densidad 3. Además, los resultados de un análisis de cohorte prospectivo chino, analizados en el Enfoque de este mes 4, dejan entrever que los médicos clínicos deben concentrarse tanto en tratar los valores del colesterol remanente como en reducir la variabilidad en los valores entre consultas.

El interrogante que sigue en pie es si disminuir los valores de colesterol remanente se traduce en una reducción de los episodios cardiovasculares en los pacientes de alto riesgo. Los ensayos clínicos de diferentes enfoques terapéuticos han generado resultados dispares, y también involucran la intensidad del tratamiento de base con estatina como factor de confusión (5-7). Además, los resultados positivos de REDUCE-IT pueden relacionarse con otros factores además de los triglicéridos (TG) en plasma, dada la falta de relación entre el valor de TG en el momento basal (un marcador del colesterol remanente) y el riesgo de ASCVD 8. Con datos insuficientes de ensayos clínicos, los lineamientos actuales para abordar la dislipidemia no recomiendan dianas de tratamiento para los TG en los pacientes de alto riesgo 9.

Las apreciaciones genéticas han sido críticas para identificar dianas nuevas para disminuir el colesterol remanente. Evinacumab, un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3) que es el primero en su clase, ya fue aprobado por los organismos regulatorios estadounidenses y europeos para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar. Los ensayos también han demostrado beneficio clínico en el tratamiento de pacientes con hipertrigliceridemia (10). Otros fármacos en desarrollo incluyen los tratamientos con ARN antisentido que actúan sobre la apolipoproteína (apo) C-III y ANGPTL3. Olezarsen, un oligonucleótido antisentido que actúa sobre apoC-III, ha demostrado que disminuye en más de la mitad los valores de TG en ensayos en fase II/III 11. Además, el siRNA ARO-APOC3 dio como resultado la reducción media máxima de los valores de TG del 74 % al 92 % en un ensayo en fase I (12 ). Sin embargo, más allá de la eficacia, la seguridad a largo plazo es una consideración importante, y claramente es necesaria una mayor evaluación de estos fármacos nuevos.

La heterogeneidad de las partículas de lipoproteína remanente y su función específica e impacto en la aterosclerosis es una consideración importante 1. Es posible que ensayos clínicos recientes hayan originado más preguntas que respuestas, lo que refleja el hecho de que el efecto de estos tratamientos sobre los valores de colesterol remanente puede relacionarse con los efectos sobre diversos procesos metabólicos, más o menos relacionados con la aterosclerosis. Los estudios en curso con fármacos nuevos serán críticos para definir la mejor manera de tratar el colesterol remanente elevado, con el fin último de reducir los episodios cardiovasculares en pacientes de alto riesgo que reciben el tratamiento óptimo con estatinas.

Referencias

  1. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021; 42:4791–806.
    2. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547-63.
    Yang XH, Zhang BL, Cheng Y, Fu SK, Jin HM. Association of remnant cholesterol with risk of cardiovascular disease events, stroke, and mortality: A systemic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2023;371:21-31.
    3. Navarese EP, Vine D, Proctor S, et al. Independent causal effect of remnant cholesterol on atherosclerotic cardiovascular outcomes: a Mendelian Randomization Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2023; doi: 10.1161/ATVBAHA.123.319297
    4. Wang J, Jin R, Jin X, et al. Separate and joint associations of remnant cholesterol accumulation and variability with carotid atherosclerosis: a prospective cohort study. J Am Heart Assoc 2023;12:e029352.
    5. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019; 380: 11–22.
    6. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020; 324: 2268–80.
    7. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022; 387: 1923–34.
    8. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, et al; REDUCE-IT Investigators. Reduction in first and total ischemic events with icosapent ethyl across baseline triglyceride tertiles. J Am Coll Cardiol 2019;74:1159-61.
    9. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-88.
    10. Rosenson RS, Gaudet D, Ballantyne CM, et al. Evinacumab in severe hypertriglyceridemia with or without lipoprotein lipase pathway mutations: a phase 2 randomized trial. Nat Med 2023;29:729-37.
    11. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur. Heart J 2022;43:1401–12.
    12. Alexander VJ, Xia S, Hurh E, et al. N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to APOC3 mRNA, triglycerides and atherogenic lipoprotein levels. Eur Heart J 2019;40:2785–96.