Editoriales R3i
Abril 2023
Riesgo residual en 2020: ¿hacia dónde vamos?
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
El riesgo cardiovascular residual ha evolucionado desde ser un concepto 1 a convertirse en una diana establecida en la investigación de la enfermedad cardiovascular. Estudios recientes, en particular los centrados en los lípidos, han demostrado que establecer el objetivo de un nivel más bajo de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) reduce el riesgo residual de episodios cardiovasculares graves, incluido el accidente cerebrovascular 2,3. El potencial de actuar selectivamente sobre otros parámetros de lípidos, en particular las lipoproteínas ricas en triglicéridos (de las cuales los triglicéridos en plasma son un marcador sustituto en la práctica clínica) 4 y la lipoproteína (a) 5, ha sido el centro de gran interés. En el primer caso, hubo un estudio positivo, REDUCE-IT, con etilo de icosapento en dosis elevada 6, cuyos resultados llevaron a cambios en las recomendaciones de los lineamientos para manejar los TG elevados en pacientes de alto riego. Sin embargo, cabe aclarar que las reducciones observadas del riesgo relativo de episodios cardiovasculares en REDUCE-IT no tuvieron una correlación con la magnitud de la disminución de los TG con etilo de icosapento 6. Además, dada la complejidad de la regulación de los valores de lipoproteínas ricas en triglicéridos 4, quizás no sea sorprendente que los demás estudios no hayan demostrado una reducción significativa del riesgo cardiovascular residual 7,8. La elaboración de abordajes terapéuticos novedosos que actúen selectivamente sobre los TG elevados, en gran medida impulsados por los resultados de los estudios con aleatorización mendeliana 9, ofrece oportunidades de probar esto aún más. Además, están pendientes los resultados del ensayo en curso de Lp(a) HORIZON (10), que estudia el abordaje de actuar de forma selectiva sobre la lipoproteína (a) elevada para reducir el riesgo cardiovascular residual.
Dada la naturaleza multifactorial del riesgo cardiovascular residual, hay otras dianas terapéuticas que se deben evaluar. CANTOS (Estudio de Resultados Antiinflamatorios en la Trombosis con Canakinumab) fue un estudio de referencia que probó el concepto de que actuar sobre la inflamación con canakinumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano que actúa sobre la interleucina (IL)-1β, reducía el riesgo cardiovascular residual en comparación con los mejores tratamientos científicos, incluidos los niveles bien controlados de C-LDL 11. Una vez más, como en el caso de las investigaciones en las que se actuaba sobre los TG, los resultados no fueron todos positivos. Por ejemplo, en CIRT (Ensayo de Reducción de la Inflamación Cardiovascular) 12 con metotrexato en 3000 pacientes con un infarto de miocardio previo o enfermedad de las arterias coronarias en múltiples vasos y diabetes mellitus tipo 2 o síndrome metabólico, no hubo un impacto significativo en los episodios cardiovasculares ni en la mortalidad por diferentes causas, en gran medida debido a la falta de efecto del metotrexato en la proteína C-reactiva de alta sensibilidad, IL-6 o IL-1β. La manera en la que el tratamiento reduce el riesgo inflamatorio, como también los criterios de selección de pacientes en el momento basal, puede explicar la diferencia en el éxito de estos estudios 13.
La aparición de tratamientos antiglucémicos más nuevos, en particular los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), auguran nuevos cambios en el tratamiento de la diabetes, con indicios de beneficio cardiovascular en los estudios prospectivos más importantes. El primero de estos, que tuvo lugar en 2015, EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozina, Resultados Cardiovasculares y Mortalidad en la Diabetes tipo 2) 14 demostró una reducción del 14 % del riesgo relativo del resultado principal (un compuesto de muerte cardiovascular, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal), además de una reducción del riesgo relativo del 38 % de muerte cardiovascular. Cabe destacar que estas reducciones en los episodios cardiovasculares y la muerte se observaron en pacientes que recibían el mejor tratamiento basado en evidencia: el 81 % se encontraba en tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueantes del receptor de angiotensina, el 77 % estaba en tratamiento con estatina y el 82 % tomaba aspirina 14.
Otros estudios han corroborado el beneficio cardiovascular de ambas clases de tratamiento antiglucémico, y han ayudado a diferenciar sus efectos (15-19). Los inhibidores de SGLT2 demostraron beneficio de forma predominante en la hospitalización por insuficiencia cardíaca y en la disminución del empeoramiento de la disfunción renal. El estudio más reciente con esta sustancia, EMPA-KIDNEY, demostró beneficios en términos de un menor riesgo de la progresión de la nefropatía o de la muerte cardiovascular en una amplia gama de pacientes con nefropatía crónica con o sin diabetes (20). En comparación, los agonistas del receptor de GLP-1 impactan en las consecuencias ateroscleróticas y no parecen tener un efecto significativo en los endpoints de insuficiencia cardíaca. Aún se están investigando los mecanismos subyacentes de estos efectos en ambas sustancias. Además, hay interés en la finerenona, un novedoso antagonista no esteroideo selectivo del receptor mineralocorticoide, indicado para el tratamiento de la nefropatía diabética. En el ensayo FIGARO-DKD con pacientes con diabetes tipo 2 y CKD, la finerenona demostró reducir las consecuencias cardiovasculares (muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca) en un 13 % (p = 0,03). Este beneficio se observó mayormente en la reducción en la hospitalización por insuficiencia cardíaca 21.
El 2023 se presenta como otro año activo en la búsqueda de agentes terapéuticos efectivos en la reducción del riesgo cardiovascular residual. Cabe destacar que el diseño de los ensayos clínicos también está evolucionando para considerar criterios de selección de pacientes más amplios y así garantizar que los pacientes incluidos en estos ensayos sean representativos de los que se atienden en la práctica clínica habitual. La Iniciativa de Reducción de Riesgo Residual espera otro año interesante en la búsqueda de la reducción del riesgo cardiovascular residual.
Referencias
- Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP, et al. La Iniciativa de Reducción del Riesgo Residual: una llamada a la acción para reducir el riesgo vascular residual en pacientes con dislipidemia. Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K-34K.
2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab y resultados clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2017; 376:1713-22.
3. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab y resultados cardiovasculares tras un síndrome coronario agudo. N Engl J Med 2018;379:2097-107.
4. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791-806.
5. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoproteína(a) en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y la estenosis aórtica: declaración de consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis. Eur Heart J 2022;43:3925-46.
6. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Reducción del riesgo cardiovascular con icosapent etílico para la hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
