Editoriales R3i

Septiembre 2021
Riesgo vascular residual: ¿qué es lo importante?
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

La Iniciativa de Reducción de Riesgo Residual (R3i) ha sido líder en cuanto a resaltar la importancia del riesgo vascular residual 1,2. El riesgo abarca tanto el riesgo residual macrovascular como microvascular, este último de mucha importancia para el manejo de las complicaciones microvasculares diabéticas, tales como la retinopatía, la nefropatía y la amputación debido a complicaciones en las extremidades inferiores, lo que confiere una carga sustancial de enfermedad. Con el riesgo vascular residual ahora establecido en el repertorio de la comunidad clínica 3, el momento es oportuno para dar un paso atrás y repasar lo que sabemos —y lo que nos resta saber— sobre los factores que contribuyen a este riesgo.

Gran parte de la atención está puesta en el riesgo cardiovascular residual, específicamente en la identificación de los factores que contribuyen a este riesgo, más allá del colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL). La dislipidemia aterogénica, caracterizada por triglicéridos (TG) plasmáticos elevados, concentración plasmática baja de colesterol de lipoproteína de alta densidad (C-HDL) y una preponderancia de partículas pequeñas y densas de LDL, está presente en entre el 10 % y el 15 % de las personas de alto riesgo, especialmente en aquellas con diabetes mellitus tipo 2 4-6 Aunque la atención en un primer momento se centró en el C-HDL, dado que una concentración plasmática baja de C-HDL es un marcador de riesgo cardiovascular y se incluyó en la evaluación de riesgo SCORE 7, el fracaso de los estudios de resultados de tratamientos nuevos dirigidos al HDL y una falta de vinculación demostrada en los estudios genéticos 2, cambió el rumbo en favor de los TG. No obstante, es importante observar que los TG son un marcador indirecto de los posibles culpables: las lipoproteínas ricas en TG y sus remanentes, con frecuencia medidos usando el colesterol remanente 8.

Es difícil establecer la causalidad de los TG (o las lipoproteínas ricas en TG y sus remanentes) dado que el metabolismo relacionado con los TG es más complejo que el de las LDL. También se observaron dificultades en los estudios de resultados cardiovasculares, específicamente para reclutar pacientes con TG suficientemente elevados, en un contexto de niveles de C-LDL bien controlados, como se ejemplifica en ACCORD Lipid 6. A pesar de estos obstáculos, existe un cúmulo de datos que sugieren que las lipoproteínas ricas en TG tienen un rol en el trayecto causal de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica 9. Los estudios genéticos que evalúan las variantes que afectan la expresión de diversas proteínas involucradas en la regulación de la concentración de TG han brindado sustento fundamental (10), además de impulsar el desarrollo de estrategias terapéuticas nuevas para el manejo de la hipertrigliceridemia.

Las preguntas claves siguen sin respuesta, en particular para definir el nivel al cual los TG elevados adquieren trascendencia clínica. Al respecto, son útiles las apreciaciones recientes del estudio PESA (Progresión de la Aterosclerosis Subclínica Temprana), que muestran un aumento de la aparición de aterosclerosis subclínica a partir de una concentración de TG de 150 mg/dl (1,7 mmol/l), como se analizó en el Enfoque de este mes 11. No obstante, los lineamientos no han definido una meta para los TG debido a la insuficiencia de los datos de estudios de resultados cardiovasculares que indiquen que la reducción de los TG elevados —en un contexto de concentraciones de C-LDL bien controladas— reduzca los episodios cardiovasculares 7. PROMINENT (Pemafibrato para Reducir Resultados Cardiovasculares mediante la Baja de los Triglicéridos en Pacientes Diabéticos) será fundamental para resolver esta incertidumbre 12.

Más allá de los TG, hay otros factores que contribuyen al riesgo cardiovascular residual. Claramente, es importante actuar sobre el riesgo inflamatorio residual, que afecta hasta el 25 % de las personas con riesgo alto, como se observó en el estudio demostrativo CANTOS (Estudio de Resultados Antiinflamatorios en la Trombosis con Canakinumab) 13,14. El riesgo trombótico residual es otra consideración, respaldada por el ensayo COMPASS (Resultados Cardiovasculares para Personas que usan Estrategias de Anticoagulación), en el cual una dosis baja de rivaroxabán más aspirina redujo significativamente los episodios cardiovasculares y las complicaciones graves en las extremidades en pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica estable 15. Pueden estar implicadas otras lipoproteínas y lípidos; la lipoproteína (a) es un factor contribuyente potencial, que actualmente se está evaluando en el ensayo HORIZON.

Finalmente, se necesita con urgencia un posterior estudio de los factores que contribuyen al riesgo microvascular residual, ante la pandemia en aumento de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. Los TG plasmáticos pueden ser de interés para la nefropatía diabética, y posiblemente para la retinopatía 16. Es esencial comprender los mecanismos moleculares subyacentes. Por ejemplo, los hallazgos nuevos indican un rol en la desregulación de los ARN largos no codificantes en la modulación de la expresión de genes inflamatorios claves y genes fibróticos asociados con las complicaciones vasculares diabéticas, que pueden ofrecer una dirección para una futura innovación terapéutica 17.

Nos enfrentamos a dificultades permanentes para reducir el riesgo vascular residual elevado, que persiste a pesar del mejor tratamiento basado en evidencia. La carga de la enfermedad cardiovascular y las complicaciones diabéticas microvasculares continúa aumentando a nivel global, especialmente en países con ingresos bajos y medios. R3i continuará su misión de educación y defensa en pos de reducir el riesgo vascular residual.

Referencias

  1. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP, et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K-34K.
    2. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP, et al. Residual macrovascular risk in 2013: what have we learned? Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.
    3. Patel KV, Pandey A, de Lemos JA. Conceptual framework for addressing residual atherosclerotic cardiovascular disease risk in the era of precision medicine. Circulation 2018;137:2551–3.
    4. Halcox JP, Banegas JR, Roy C, et al. Prevalence and treatment of atherogenic dyslipidemia in the primary prevention of cardiovascular disease in Europe: EURIKA, a cross-sectional observational study. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17:160
    5. Reiner Ž, De Bacquer D, Kotseva K, et al. Treatment potential for dyslipidaemia management in patients with coronary heart disease across Europe: findings from the EUROASPIRE III survey. Atherosclerosis. 2013;231:300–7
    6. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Eng J Med. 2010;362:1563–74.
    7. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-88.
    8. Nordestgaard BG, Langlois MR, Langsted A, et al. Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: Consensus-based recommendations from EAS and EFLM. Atherosclerosis 2020;294:46-61.
    9. Sandesara PB, Virani SS, Fazio S, Shapiro MD. The forgotten lipids: triglycerides, remnant cholesterol, and atherosclerotic cardiovascular disease risk. Endocr Rev 2019;40:537-57.
    10. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547–63.
    11. Raposeiras-Roubin S, Rosselló X, Oliva B et al. Triglycerides and residual atherosclerotic risk. J Am Coll Cardiol 2021;22: 3031 – 41.
    12. Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM, et al. Rationale and design of the Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT) study. Am Heart J 2018;206:80-93.
    13. Klingenberg R, Aghlmandi S, Gencer B, et al. Residual inflammatory risk at 12 months after acute coronary syndromes is frequent and associated with combined adverse events. Atherosclerosis 2021;320:31-7.
    14. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119-31.
    15. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018;391:219–29.
    16. Sacks FM, Hermans MP, Fioretto P, et al. Association between plasma triglycerides and high-density lipoprotein cholesterol and microvascular kidney disease and retinopathy in type 2 diabetes mellitus: a global case-control study in 13 countries. Circulation 2014;129:999-1008.
    17. Tanwar VS, Reddy MA, Natarajan R. Emerging role of long non-coding RNAs in diabetic vascular complications. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:665811.