Editoriales R3i

Agosto 2021
Sobre la falla del injerto venoso: papel de PPARalfa en la patobiología
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

La arteriopatía periférica (PAD) es una afección frecuente que, a menudo, no se diagnostica ni se trata. Según estimaciones recientes, la arteriopatía periférica afecta a más de 230 millones de personas en todo el mundo 1 y la prevalencia aumenta a medida que las poblaciones envejecen y que los factores de riesgo cardiovascular, incluidas la diabetes y la dislipidemia, se vuelven más frecuentes 1,2. De hecho, entre 2000 y 2015, la prevalencia de la arteriopatía periférica aumentó aproximadamente 45 %, a un ritmo desproporcionadamente más elevado en los países de ingresos medios y bajos que en los países de ingresos altos 1. La carga de la enfermedad es significativa, la arteriopatía periférica es un factor importante que contribuye a los años vividos con discapacidad, en particular entre los pacientes con PAD grave que requieren amputación 3,4.

Aunque hubo una mejora en los enfoques farmacoterapéuticos 5,6, para los pacientes con enfermedad oclusiva grave, se necesita tratamiento quirúrgico mediante injerto venoso autólogo o injerto protésico por bypass. Ambos enfoques están limitados por la falla a corto plazo y la baja permeabilidad a largo plazo que afectan la supervivencia y la supervivencia sin episodios 7. Sin dudas, existe una necesidad insatisfecha de comprender más exhaustivamente los mecanismos que contribuyen a la falla del injerto venoso.

En relación con este interrogante, existen datos nuevos que demuestran la participación de la vía del receptor alfa activado por proliferadores paroximales (PPARα) en el fracaso del injerto venoso. Decano y colaboradores 8 aplicaron un enfoque de sistemas para investigar los posibles mecanismos patógenos, utilizando un ratón como modelo experimental de injerto venoso. Se demostró que el agonismo de PPARα produce efectos antiaterogénicos y antiinflamatorios durante el desarrollo de la lesión del injerto venoso. En los estudios in vitro, se observó que PPARα modula el metabolismo de los macrófagos, lo que resulta en una disminución de las propiedades inflamatorias. El enriquecimiento de las vías metabólicas e inflamatorias en el modelo experimental de ratón sugiere que los macrófagos son actores fundamentales en la falla del injerto venoso y que sus efectos pueden ser modulados por PPARα.

Para caracterizar con más precisión el papel supresor de PPARα en el desarrollo de lesiones de injerto venoso, los investigadores estudiaron los efectos del tratamiento con pemafibrato a dosis baja, un nuevo modulador selectivo de PPARα (SPPARMα), en el modelo experimental de ratón. El tratamiento con pemafibrato inhibió el desarrollo de lesiones de injerto venoso. La neoíntima de los ratones tratados con pemafibrato contenía menos macrófagos que la de los injertos de control, aunque no hubo diferencia en el contenido de músculo liso. Este efecto pareció ser independiente de la reducción de triglicéridos 8. En otro modelo experimental de construcción de fístula arteriovenosa (FAV), el tratamiento con pemafibrato mejoró la permeabilidad de la FAV y detuvo la progresión de la lesión 8.
No solo estos hallazgos son nuevos, sino que el uso de un enfoque sistemático ayuda a comprender los mecanismos subyacentes involucrados en el desarrollo de la falla del injerto venoso. Los resultados de este estudio son fundamentales para identificar nuevas dianas, como PPARα, con miras a desarrollar y estudiar nuevos enfoques farmacoterapéuticos, como SPPARMα. Estos conocimientos serán primordiales para prevenir la falla del injerto venoso y, en última instancia, reducir la carga de la arteriopatía periférica.

Referencias

  1. Song P Rudan D Zhu Y, et al. Global, regional, and national prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2015: an updated systematic review and analysis.
    Lancet Glob Health 2019;7:e1020-e1030.
    2. Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet 2013;382:1329–40.
    3. Kohn CG, Alberts MJ, Peacock WF, et al. Cost and inpatient burden of peripheral artery disease: Findings from the National Inpatient Sample. Atherosclerosis 2019;286:142-6.
    4. GBD 2017. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2018;392:1789-858.
    5. Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, et al. Low-density lipoprotein cholesterol lowering with evolocumab and outcomes in patients with peripheral artery disease: Insights from the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation 2018;137:338-50.
    6. Anand SS, Caron F, Eikelboom JW, et al. Major adverse limb events and mortality in patients with peripheral artery disease: The COMPASS Trial. J Am Coll Cardiol 2018;71:2306-15.
    7. Owens CD, Gasper WJ, Rahman AS, Conte MS. Vein graft failure. J Vasc Surg 2015;61:203–16.
    8. Decano JL, Singh SA, Gasparotto Bueno C, et al. Systems approach to discovery of therapeutic targets for vein graft disease PPARα pivotally regulates metabolism, activation, and heterogeneity of macrophages and lesion development. Circ Res 2021;DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043724