Editoriales R3i

Febrero 2021
¿Ofrece SPPARMα nuevas oportunidades para el síndrome metabólico y la NALFD?
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Estamos atravesando una epidemia de enfermedades metabólicas. Según una declaración conjunta de grupos de especialistas 1, el síndrome metabólico ya afecta a alrededor de un tercio de la población mundial adulta 2. En el siglo XXI, los países de ingresos bajos y medios se enfrentarán a una mayor carga de enfermedad, impulsada por la creciente urbanización, la adopción de dietas occidentalizadas y estilos de vida sedentarios 3. La obesidad (es decir, un índice de masa corporal ≥30 kg/m2) ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo, lo cual empeora todos los componentes del síndrome metabólico 4. El aumento en la prevalencia del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 acompaña al incremento de la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), la enfermedad hepática crónica más común a nivel mundial, que plantea un desafío sustancial para las personas y las sociedades en general 5. Además, la obesidad y el deterioro de la salud metabólica no solo son factores de riesgo de enfermedades no transmisibles como la diabetes mellitus tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares, sino que también se asocian con un alto riesgo de COVID-19 grave 6.

La dislipidemia caracterizada por niveles elevados de triglicéridos (TG) y niveles bajos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (C-HDL) plasmático es una característica común de estas enfermedades metabólicas. La obesidad visceral provoca cambios metabólicos, lo que deriva en la sobreproducción de lipoproteínas hepáticas de muy baja densidad (VLDL) y la reducción del catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG. El colesterol contenido en estas lipoproteínas generalmente se conoce como «colesterol remanente».

Existe evidencia acumulada sobre la aterogenicidad del colesterol remanente 7. De hecho, en el informe «Enfoque» de este mes, se destacan nuevos datos obtenidos en el estudio PREDIMED, donde se muestra un vínculo entre el colesterol remanente y el riesgo de enfermedad cardiovascular incidente en las personas de alto riesgo con obesidad prevalente en prevención primaria 8. El colesterol remanente basal ≥30 mg/dl, equivalente al percentil 75 de la cohorte, identificó a los individuos en alto riesgo de padecer un evento cardiovascular independientemente de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Aquellos que también presentaban dislipidemia aterogénica, es decir, niveles elevados de TG y valores reducidos de C-HDL, registraron un aumento del 44 % en el riesgo de padecer eventos cardiovasculares 8.

El concepto del modulador selectivo de receptores alfa activados por proliferadores peroxisomales (SPPARMα) puede ofrecer nuevas oportunidades para el tratamiento de la dislipidemia aterogénica asociada con el síndrome metabólico y la enfermedad metabólica relacionada 9. El último SPPARMα, pemafibrato, ha demostrado eficacia en el tratamiento de TG elevados en pacientes con o sin niveles bajos de C-HDL, incluso en aquellos con diabetes tipo 2, y redujo el colesterol remanente en ~50 % (10). Los efectos del tratamiento se mantuvieron durante un máximo de 52 semanas, junto con la mejora en los valores de insulina en ayunas y la inflamación, y un perfil de seguridad favorable hasta la fecha (10). Además, también hay datos preliminares de modelos preclínicos y estudios clínicos piloto que sugieren un posible beneficio en la NAFLD (11-13).

Estos son datos prometedores para este SPPARMα, con un perfil de actividad favorable sobre el metabolismo de los lípidos, la sensibilidad a la insulina y la inflamación. PROMINENT proporcionará respuestas importantes al interrogante fundamental: ¿el tratamiento de la dislipidemia aterogénica en pacientes con diabetes tipo 2 se traduce en una reducción de los eventos cardiovasculares? El futuro ofrece posibilidades promisorias de reducir la carga de las enfermedades metabólicas.

Referencias

  1. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: A joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-45.
    2. O’Neill S, O’Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev 2015;16:1–12.
    3. Lenzi A. Why urbanisation and health? Acta Biomed 2019;90:181-183.
    4. Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, et al. Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990-2019: Update from the GBD 2019 Study. J Am Coll Cardiol 2020;76:2982-3021.
    5. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15:11-20.
    6. Stefan N, Birkenfeld AL, Schulze MB. Global pandemics interconnected – obesity, impaired metabolic health and COVID-19. Nat Rev Endocrinol 2021;doi: 10.1038/s41574-020-00462-1.
    7. Sandesara PB, Virani SS, Fazio S, Shapiro MD. The forgotten lipids: triglycerides, remnant cholesterol, and atherosclerotic cardiovascular disease risk. Endocr Rev 2019;40:537-57.
    8. Castañer O, Pintó X, Subirana I, et al. Remnant cholesterol, not LDL cholesterol, is associated with incident cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2020 ;76:2712-24.
    9. Fruchart JC, Hermans MP, Fruchart-Najib J, Kodama T. Selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulators (SPPARMα) in the metabolic syndrome: is pemafibrate light at the end of the tunnel? Curr Atheroscler Rep 2021;231:3.
    10. Yamashita S, Arai H, Yokote K, et al. Efficacy and safety of pemafibrate, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator (SPPARMα): pooled analysis of phase 2 and 3 studies in dyslipidemic patients with or without statin combination. Int J Mol Sci. 2019;20:5537.
    11. Honda Y, Kessoku T, Ogawa Y, et al. Pemafibrate, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator, improves the pathogenesis in a rodent model of nonalcoholic steatohepatitis. Sci Rep 2017;7:42477.