Editoriales R3i

Enero de 2021
Ácidos grasos omega-3 para el riesgo cardiovascular residual: más preguntas que respuestas
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Hace tiempo que se considera que los ácidos grasos omega-3 tienen un papel potencial en la reducción del riesgo cardiovascular residual. Los metaanálisis han evaluado esta cuestión; entre los más recientes, la suplementación con omega-3 redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cardiovasculares, así como la muerte por cardiopatía coronaria (CC) o enfermedad cardiovascular 1. No obstante, es pertinente señalar que el intervalo de dosis de estos estudios varió ampliamente (de 376 mg a 4 g diarios), y que la mayoría utilizó dosis inferiores a 1 g 1.
Los estudios anteriores sobre los resultados de los ácidos grasos omega-3 han tenido resultados variables. JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) demostró una reducción relativa del 19% en el criterio de valoración cardiovascular de muerte súbita cardiaca, infarto de miocardio, angina inestable y revascularización coronaria con ácido eicosapentaenoico (EPA) 1800 mg diarios, además de estatina, frente a la monoterapia con estatina en pacientes con hipercolesterolemia. 2. En cambio, tanto en el ensayo VITAL (Vitamin D and Omega-3 Trial) como en el ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) no hubo reducción del criterio de valoración cardiovascular primario en pacientes sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente manifiesta (ASCVD), aunque con una dosis más baja (1 g, que contiene 840 mg de EPA y ácido docosahexaenoico [DHA]). 3,4.
REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial) fue un estudio histórico, dirigido específicamente a pacientes de alto riesgo con hipertrigliceridemia (con y sin ASCVD) 5. El tratamiento con dosis altas (4 g/día) de icosapent etil (un éster purificado de EPA) se asoció a una reducción del 25% en el criterio de valoración compuesto primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus, revascularización coronaria o angina inestable). Esto se consiguió a pesar de una modesta reducción (del 18%) de los TG 5. Aunque no había pruebas de que los TG basales influyeran en la magnitud del beneficio clínico 6se observó una asociación entre los niveles plasmáticos de EPA alcanzados y el beneficio cardiovascular 7.
Tras la euforia de REDUCE-IT, el informe final de STRENGTH (Outcomes Study to Assess STatin Residual Risk Reduction With EpaNova in HiGh CV Risk PatienTs With Hypertriglyceridemia) 8 fue un asunto sombrío. STRENGTH se interrumpió en enero de 2020 por razones de futilidad, por recomendación del Comité Independiente de Supervisión de Datos. Los resultados plantean muchas preguntas sobre estos agentes en un contexto de riesgo cardiovascular residual.

¿Por qué REDUCIR-LO fue positivo pero FORTALEZA fue neutro?
Varias razones pueden explicar los resultados discrepantes de estos dos estudios. En primer lugar, la formulación de ácidos grasos omega-3 utilizada en cada estudio difería. Mientras que REDUCE-IT evaluó altas dosis de EPA, STRENGTH probó una formulación de ácido carboxílico que contenía tanto EPA como DHA (Epanova). A pesar de una dosis menor de EPA, esta formulación no requiere metabolismo hepático, lo que permite niveles sistémicos y tisulares de EPA similares a los observados con el icosapent etilo. De hecho, a los 12 meses, el aumento de los niveles séricos de EPA fue del 67% en STRENGTH frente al 63% en REDUCE-IT 5,8.

Otros factores que pueden ser relevantes son las características de las poblaciones de pacientes del estudio, la adherencia al tratamiento, así como el impacto del comparador. En cuanto a la población de pacientes, REDUCE-IT incluyó una mayor proporción de pacientes con enfermedad arterial coronaria (71% frente a 56% en STRENGTH). Sin embargo, no hubo diferencias evidentes en el cumplimiento del tratamiento o la retención en el estudio entre REDUCE-IT y STRENGTH. El comparador es claramente un problema. REDUCE-IT utilizó un aceite mineral como comparador. Éste tuvo efectos desfavorables tanto en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) como en la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), lo que puede haber exagerado la magnitud del beneficio clínico con el icosapent etilo. En cambio, el comparador de aceite de maíz utilizado en STRENGTH no elevó el LDL-C, la apolipoproteína B ni la hsCRP, lo que implica que se trataba de un comparador neutro. Por último, se ha sugerido que el DHA puede neutralizar el beneficio del EPA, aunque no hay pruebas que respalden esta propuesta.

¿Hubo efectos consistentes entre los estudios?
Ambos estudios coincidieron en mostrar una señal adversa para el riesgo de fibrilación auricular (FA). En particular, STRENGTH mostró un aumento del 69% del riesgo de FA 8; REDUCE-IT también mostró un aumento significativo de la hospitalización por FA o aleteo auricular (p=0,004) 5. El reciente ensayo OMEMI (OMega-3 fatty acids in Elderly patients with Myocardial Infarction) mostró un aumento similar del riesgo de FA 9. Los resultados son dignos de mención, dado que los ácidos grasos omega-3 se estudiaron ampliamente en ensayos anteriores para prevenir la FA, sobre todo en pacientes sin insuficiencia cardiaca ni disfunción ventricular izquierda. Sin embargo, los análisis del estudio GISSI-HF no aportaron pruebas de que los ácidos grasos omega-3 1 g diarios redujeran la FA incidente en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. 10.

Dado que la prevalencia de la FA aumenta en los pacientes de edad avanzada, los últimos resultados de REDUCE-IT, STRENGTH y OMEMI son claramente preocupantes para los médicos. Además, estos resultados subrayan la necesidad de tratamientos adicionales que sean eficaces para disminuir los TG y, potencialmente, reducir el riesgo cardiovascular residual. Se ha iniciado la carrera en busca de nuevos enfoques a esta cuestión, y esperamos que los resultados de PROMINENT con pemafibrato proporcionen los primeros datos. 11.

Referencias

  1. Hu Y, Hu FB, Manson JE. Suplementos marinos de omega-3 y enfermedad cardiovascular: un metaanálisis actualizado de 13 ensayos controlados aleatorizados con 127 477 participantes. J Am Heart Assoc 2019;8:e013543.
    2. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Efectos del ácido eicosapentaenoico sobre los principales acontecimientos coronarios en pacientes hipercolesterolémicos (JELIS): un análisis aleatorizado, abierto y ciego. Lancet. 2007;369:1090-1098.
    3. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Ácidos grasos marinos n-3 y prevención de enfermedades cardiovasculares y cáncer. N Engl J Med 2019; 380:23-32.
    4. Grupo ASC, Bowman L, Mafham M, et al. Efectos de los suplementos de ácidos grasos n-3 en la diabetes mellitus. N Engl J Med 2018; 379:1540-1550.
    5. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al; Investigadores de REDUCE-IT. Reducción del riesgo cardiovascular con icosapent etílico para la hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
    6. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Reducción de los primeros episodios isquémicos y de los episodios isquémicos totales con icosapent etílico en todos los terciles de triglicéridos basales. J Am Coll Cardiol 2019;74: 1159 – 61.
    7. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/24/16/41/mon-1045-eicosapentaenoic-acid-levels-in-reduce-it-acc-2020. 2020. [Consultado el 3 de diciembre de 2020].
    8. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Efecto de las altas dosis de ácidos grasos omega-3 frente al aceite de maíz sobre los principales acontecimientos cardiovasculares adversos en pacientes con alto riesgo cardiovascular: ensayo clínico aleatorizado STRENGTH. JAMA 2020; doi: 10.1001/jama.2020.22258
    9. Kalstad AA, Myhre PL, Laake K, et al, en nombre de los investigadores de OMEMI. Efectos de los suplementos de ácidos grasos n-3 en pacientes ancianos tras un infarto de miocardio: ensayo controlado aleatorizado. Circulation 2020; doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052209.
    10. Aleksova A, Masson S, Maggioni AP, et al. Ácidos grasos poliinsaturados n-3 y fibrilación auricular en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica: ensayo GISSI-HF. Eur J Heart Fail 2013;15:1289-95.
    11. Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM et al. Justificación y diseño del estudio Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT). Am Heart J 2018;206:80-93.