Editoriales R3i
Julio 2020
Por qué son necesarios los abordajes con combinación de fármacos para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH): apreciaciones con pemafibrato
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
La esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) representa un gran desafío para el siglo XXI. Actualmente, más del 25 % de la población mundial se ve afectada 1, con tasas similares entre países industrializados y países menos desarrollados 2. Con el aumento de la incidencia de la obesidad, la dislipidemia y la diabetes, la NAFLD probablemente se vuelva más común. La progresión de la esteatosis hepática no alcohólica, la forma más severa de NAFLD, también aumenta en concordancia con la pandemia de la resistencia a la insulina y la obesidad. En efecto, la carga clínica más significativa de las personas con diabetes y NAFLD se da entre quienes tienen NASH 3; en los Estados Unidos, la cirrosis por NASH es la causa principal de trasplante de hígado en mujeres y la segunda causa principal de trasplante de hígado en los hombres, y es un factor importante en el aumento de la incidencia del carcinoma hepatocelular 4. Hasta la fecha, sin embargo, no hay agentes terapéuticos aprobados para el tratamiento de la NASH.
Comprender la patogenia de la NASH es esencial para desarrollar nuevos tratamientos. Durante la evolución de la enfermedad, la lipotoxicidad y las interacciones entre células mieloides y células endoteliales sinusoidales en el hígado tienen un rol determinante 5. También se considera clave la acumulación de triglicéridos (TG), aunque no están completamente claros los mecanismos patogénicos subyacentes. Dado que el receptor activado por proliferadores peroxisomales alfa (PPARα) es esencial para la regulación transcripcional del metabolismo de las lipoproteínas, el transporte de ácido graso y la betaoxidación, y que la función deficiente del PPARα es un factor involucrado en el desarrollo de la NASH, actuar sobre este receptor puede tener potencial. El pemafibrato, un modulador selectivo de PPARα (SPPARMα), con potencia reforzada y especificidad para el subtipo PPARα comparado con los agonistas tradicionales de PPARα, ha demostrado eficacia en el tratamiento de la hipertrigliceridemia, especialmente cuando existe resistencia a la insulina, dado que reduce los TG en hasta un 50 % 6, con un perfil de seguridad favorable 7. Además, un estudio reciente también ha sugerido el beneficio potencial en NASH experimental 8. En conjunto, estas apreciaciones brindaron fundamentos para investigar el pemafibrato en un modelo preclínico de NASH, lo que es extremadamente relevante dada la necesidad clínica insatisfecha.
Para este estudio 9 se utilizó el modelo STAM en ratones, que se caracteriza por la destrucción casi completa de las células β pancreáticas secretoras de insulina con hiperglucemia grave, representativo de NASH por diabetes en el entorno clínico. A grandes rasgos, se les inyectó a ratones C57BL/6J 200 μg de la toxina estreptozocina contra células anti-β 2 días después del nacimiento y se los alimentó con una dieta con alto contenido graso a partir de las 4 semanas. A las 6 semanas de edad, se les asignó a los ratones 0,1 mg/kg de pemafibrato o un vehículo control durante 3 semanas. Se compararon los resultados con ratones normales alimentados con pienso habitual de laboratorio. Las investigaciones incluyeron la medición de lípidos, la histología hepática, el score de actividad de NAFLD y el análisis del transcriptoma genético.
La hipótesis era que el pemafibrato reduciría la acumulación hepática de TG y por lo tanto mejoraría la NASH. Aunque el pemafibrato mejoró significativamente el perfil histológico hepático y el índice de actividad de la NAFLD, además de la expresión del gen marcador de inflamación y fibrosis, no se produjeron cambios en el contenido hepático de TG. El análisis genético global mostró que el pemafibrato indujo la hidrólisis de TG, la betaoxidación de ácidos grasos y la reesterificación de TG, y que también indujo la expresión de genes involucrados en la lipólisis y la formación de cuerpos lipídicos. Además, la administración de pemafibrato moduló la inflamación mediante la reducción de la expresión de la molécula de adhesión celular VCAM-1, los marcadores mieloides y los genes relacionados con la inflamación y la fibrosis en los ratones del modelo STAM 8. Los estudios in vitro demostraron que el pemafibrato reducía la expresión de VCAM-1 inducida por los niveles elevados de glucosa 8.
En conclusión, los resultados de los estudios con pemafibrato en modelos experimentales de NASH sugieren que aunque el pemafibrato reduce la esteatosis y la lipotoxicidad mediante la reducción del exceso de ácidos grasos libres, la reducción de TG en el hígado puede ser insuficiente 8,9. Esto se debe a que PPARα está involucrado principalmente en la regulación del flujo de nutrientes a los tejidos periféricos, más que en proporcionar una fuente de energía al hígado. En cambio, el pemafibrato puede prevenir la NASH actuando sobre las interacciones de las células inmunitarias en el hígado. En líneas generales, estos resultados resaltan la necesidad de abordajes con combinación de fármacos para tratar la NASH. Esto podría explicar por qué la búsqueda de tratamientos nuevos para la NASH, que en gran medida se ha centrado en la modulación de las vías metabólicas, las reacciones inflamatorias en cadena o los mecanismos que afectan la fibrosis, ha sido tortuosa. Los profesionales clínicos también enfrentan desafíos para identificar pacientes con fibrosis hepática avanzada, quienes probablemente se beneficien más con el tratamiento.
Referencias
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