Editoriales R3i

Reducir los triglicéridos o el colesterol de lipoproteínas de baja densidad: ¿qué proporciona mayor beneficio clínico?
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Las directrices de tratamiento dan prioridad al colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) como principal objetivo lipídico de intervención para prevenir la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA).1 Las pruebas de ello son indiscutibles.2,3 Sin embargo, incluso con una reducción muy eficaz del LDL-C, los pacientes de alto y muy alto riesgo sufren eventos cardiovasculares recurrentes.4,5 Este riesgo vascular residual persistente implica la necesidad de considerar otros objetivos. Los niveles de triglicéridos (TG) -un sustituto de las lipoproteínas ricas en TG y sus restos- es un candidato atractivo, respaldado por las pruebas de estudios epidemiológicos y análisis genéticos que muestran una asociación causal con el riesgo vascular. 6 Esto ha impulsado los esfuerzos para desarrollar nuevos agentes dirigidos a los TG, que también tienen un perfil favorable de beneficios frente a riesgos.

Una cuestión clave en este contexto es si el grado de reducción del riesgo vascular asociado a la disminución de los TG es comparable al observado con la disminución del LDL-C. Para ello es fundamental saber cuál es la mejor manera de estandarizar el beneficio derivado de la reducción de cada parámetro lipídico. En el contexto del riesgo vascular residual, se recomiendan dos medidas como objetivos secundarios: el colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (colesterol no unido a HDL) y la apolipoproteína (apo) B. El colesterol no unido a HDL representa la cantidad total de colesterol contenido en lipoproteínas distintas del colesterol unido a HDL y, por tanto, incluye las LDL y las lipoproteínas ricas en TG, como las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). La apoB se refiere generalmente a la apoB100, producida por el hígado, aunque la apoB48 producida intestinalmente también es relevante. Aunque se supone que la masa de colesterol dentro de las lipoproteínas aterogénicas como las VLDL y las LDL determina principalmente cuánto colesterol se deposita dentro de la pared arterial, es pertinente que cada una de estas partículas contenga una molécula de apoB. 7

Volviendo a la pregunta, dos estudios recientes ofrecen ideas. El informe Focus de este mes trata de un análisis de metarregresión que comparó el beneficio clínico de reducir el LDL-C frente a los TG con el del efecto sobre el no-HDL-C (referencia). 8 En general, se concluyó que el beneficio de la disminución de los TG era ligeramente inferior al determinado con el LDL-C o el no-HDL-C (reducciones del riesgo relativo del 16% por mmol/L de disminución de los TG frente al 20% y el 21% por mmol/L de disminución del LDL-C o el no-HDL-C).

Otro informe utilizó la apoB como marcador del riesgo aterogénico9. Los autores utilizaron un enfoque de aleatorización mendeliana para investigar la asociación de puntuaciones genéticas basadas en variantes reductoras de TG en el gen de la lipoproteína lipasa (LPL) y variantes reductoras de LDL-C en el gen LDLR, con el riesgo de acontecimientos cardiovasculares. Los datos procedían de más de 650.000 sujetos de 63 estudios de cohortes o de casos y controles realizados en Norteamérica o Europa. El riesgo de padecer enfermedades coronarias (EC) se estandarizó por cada 10 mg/dL menos de concentración de lipoproteínas que contienen apoB. En general, el estudio demostró que las variantes de LPL reductoras de TG y las variantes de LDLR reductoras de LDL-C se asociaban a un menor riesgo similar de cardiopatía coronaria por unidad de nivel inferior de lipoproteínas que contienen apoB (odds ratio [95% confidence interval] 0,771 [0 .741-0.802] para la reducción de TG frente a 0,773 [0 .747-0.801] para la reducción de LDL-C). En particular, estas asociaciones fueron independientes, aditivas y proporcionales al cambio absoluto de apoB. 9 El mensaje que se desprende de este análisis es que el beneficio clínico de los tratamientos que reducen los TG o el LDL-C es proporcional al cambio absoluto en la apoB. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que este modelo no tiene en cuenta los posibles efectos pleiotrópicos, independientes de la reducción de lípidos, que pueden sesgar los resultados de los estudios, como los observados en REDUCE-IT. 10 En general, este estudio proporciona un sólido apoyo a la idea de que el beneficio clínico relacionado con los lípidos de reducir los TG y el LDL-C es comparable, y que el cambio absoluto en la apoB lo explica.

En conjunto, la apoB es el discriminador clave del beneficio cuando se evalúa el efecto de un tratamiento en la reducción del riesgo aterogénico relacionado con los lípidos. Este hallazgo tiene importantes implicaciones para el diseño de ensayos clínicos de nuevas terapias dirigidas a los TG elevados, que pretenden abordar el enigma del riesgo cardiovascular residual.

Referencias

  1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-88.
    2. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Las lipoproteínas de baja densidad causan la enfermedad cardiovascular aterosclerótica: conocimientos fisiopatológicos, genéticos y terapéuticos: declaración de consenso del Grupo de Consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis. Eur Heart J 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehz962.
    3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Las lipoproteínas de baja densidad causan enfermedad cardiovascular aterosclerótica. 1. Evidencias de estudios genéticos, epidemiológicos y clínicos. Una declaración de consenso del Panel de Consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis. Eur Heart J 2017;38:2459-72.
    4. Murphy SA, Pedersen TR, Gaciong ZA, et al. Efecto del inhibidor de la PCSK9 evolocumab sobre los eventos cardiovasculares totales en pacientes con enfermedad cardiovascular: un análisis preespecificado del ensayo FOURIER. JAMA Cardiol 2019;4:613-9.
    5. Szarek M, White HD, Schwartz GG, et al. El alirocumab reduce el total de acontecimientos cardiovasculares no mortales y mortales: ensayo ODYSSEY OUTCOMES. J Am Coll Cardiol 2019;73:387-96.
    6. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglicéridos y enfermedad cardiovascular. Lancet 2014;384:626-35.
    7. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Partículas de apolipoproteína B y enfermedad cardiovascular: una revisión narrativa. JAMA Cardiol 2019; doi: 10.1001/jamacardio.2019.3780.
    8. Marston NA, Giugliano RP, Im KA, et al. Asociación entre la disminución de los triglicéridos y la reducción del riesgo cardiovascular en múltiples clases terapéuticas hipolipemiantes. Una revisión sistemática y un análisis de metarregresión de ensayos controlados aleatorizados. Circulation 2019;140:1308-17.
    9. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, et al. Asociación de variantes de LPL reductoras de triglicéridos y variantes de LDLR reductoras de LDL-C con el riesgo de cardiopatía coronaria. JAMA 2019;321:364-73.
    10. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Reducción del riesgo cardiovascular con icosapent etílico para la hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.