Editoriales R3i

Riesgo cardiovascular residual: el metabolismo de los triglicéridos y la genética proporcionan una clave
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Comprender los principales factores que contribuyen al riesgo cardiovascular residual ha sido una tarea tediosa. Con el fracaso de estudios importantes como AIM-HIGH con niacina, y dal-OUTCOMES y ACCELERATE con los inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol dalcetrapib y evacetrapib, la relevancia del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) ha pasado a la historia. En su lugar, los investigadores han vuelto a centrar su atención en los triglicéridos (TG), dadas las pruebas que existen desde hace tiempo de su asociación con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Sin embargo, dado que los TG son metabolizados por la mayoría de las células del organismo, lo más relevante es lo que representan.

El informe Focus de este mes hace hincapié en esta cuestión.1 Los TG elevados son en realidad un sustituto de los niveles elevados de lipoproteínas ricas en TG y sus remanentes. El aumento de la producción y el retraso del catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG conducen a un aumento de los remanentes enriquecidos en TG, así como del colesterol remanente. Las lipasas, sus activadores (como la apolipoproteína [apo] CII y la apoAV ) y sus inhibidores (como la apoCIII y la proteína similar a la angiopoyetina [ANGPTL] 4) y los ligandos de los receptores implicados en la eliminación de las lipoproteínas ricas en TG (apoB y apoE) desempeñan un papel importante en el metabolismo de los triglicéridos. De hecho, los estudios genéticos han contribuido a «desmitificar» la importancia del metabolismo de las lipoproteínas ricas en TG para el riesgo cardiovascular.

Gran parte de esta renovada atención se ha centrado en el potencial aterogénico del colesterol lipoproteico remanente. Las pruebas acumuladas de estudios observacionales y de aleatorización mendeliana apoyan claramente una asociación causal entre el colesterol remanente y el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.(2-5) Sin embargo, como sugieren los investigadores del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), otras lipoproteínas enriquecidas en TG pueden ser relevantes. En particular, los investigadores del ARIC han proporcionado resultados que sugieren que la lipoproteína de baja densidad enriquecida en TG (LDL-TG), procedente de la transferencia de TG mediada por la proteína de transferencia de ésteres de colesterol de los quilomicrones y la lipoproteína de muy baja densidad a las LDL, a cambio de ésteres de colesterol, también puede desempeñar un papel.

Hasta hace poco, la medición de la LDL-TG ha sido compleja, por lo que la investigación de su relevancia para el riesgo cardiovascular ha tenido resultados dispares.6,7 La novedad del estudio ARIC son unos datos alentadores que muestran una asociación significativa de la LDL-TG con los acontecimientos de ictus isquémico y cardiopatía coronaria, incluso después de ajustar los factores de riesgo tradicionales, incluidos los lípidos. Los investigadores del ARIC sugieren que, aunque tanto el colesterol remanente como la LDL-TG son marcadores del metabolismo de las lipoproteínas remanentes, la LDL-TG puede representar un indicador preferible del metabolismo remanente alterado aterogénico. De hecho, la semivida más corta de los quilomicrones y las VLDL remanentes, comparada con la de las LDL, refuerza esta sugerencia. Por tanto, en un contexto de prevención primaria, como en la población ARIC, la inclusión de la medición de LDL-TG puede ofrecer información adicional para la predicción del riesgo.

Aunque los resultados del ARIC requieren corroboración, es evidente que invitan a la reflexión. ¿Es la LDL-TG causal de la enfermedad cardiovascular? ¿Deberíamos considerar también la LDL-TG en la evaluación del riesgo, o como un objetivo potencial para la intervención terapéutica? Está claro que queda mucho por hacer para dilucidar las respuestas a estas preguntas pertinentes. Mientras tanto, siguen reforzándose las pruebas del papel de los restos de lipoproteínas ricas en TG y del colesterol remanente en el riesgo cardiovascular residual; ahora esperamos respuestas definitivas sobre si el tratamiento de estos parámetros puede reducir los acontecimientos cardiovasculares en estudios de resultados como PROMINENT con pemafibrato, un modulador selectivo del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARM), el primero de su clase. 8 De hecho, los datos iniciales del estudio REDUCE-IT9, que muestran una reducción del 25% de los principales episodios cardiovasculares con dosis altas de ácido eicosapentaenoico, son fundamentales para respaldar el argumento de que las lipoproteínas ricas en TG son un factor clave del riesgo cardiovascular residual. Todos los oídos estarán atentos a las próximas Sesiones Científicas de la Asociación Americana del Corazón, que se celebrarán en noviembre, para conocer todos los detalles de este importante estudio.

Referencias

  1. Saeed A, Feofanova EV, Yu B et al. Colesterol de partículas remanentes, triglicéridos de lipoproteínas de baja densidad y enfermedad cardiovascular incidente. J Am Coll Cardiol 2018;72:156-69.
    2. Varbo A, Benn M, Nordestgaard BG. El colesterol remanente como causa de cardiopatía isquémica: pruebas, definición, medición, aterogenicidad, pacientes de alto riesgo y tratamiento actual y futuro. Pharmacol Ther 2014;141:358-67.
    3. Varbo A, Nordestgaard BG. Colesterol remanente y lipoproteínas ricas en triglicéridos en la progresión de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2133-5.
    4. Varbo A, Benn M, Tybjaerg-Hansen A et al. El colesterol remanente como factor de riesgo causal de cardiopatía isquémica. J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.
    5. Joshi PH, Khokhar AA, Massaro JM, et al. Colesterol de lipoproteínas remanentes y cardiopatía coronaria incidente: estudios de cohortes Jackson Heart y Framingham Offspring. J Am Heart Assoc 2016;5:e002765.
    6. Albers JJ, Slee A, Fleg JL et al. Relación de las subclases basales de HDL, LDL denso pequeño y triglicéridos LDL con los eventos cardiovasculares en el ensayo clínico AIM-HIGH. Atherosclerosis 2016;251:454–9.
    7. Marz W, Scharnagl H, Winkler K, et al. Triglicéridos de lipoproteínas de baja densidad asociados a inflamación sistémica de bajo grado, moléculas de adhesión y enfermedad coronaria angiográfica: estudio Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health. Circulation 2004;110:3068-74.
    8. PEMAFIBRATO PARA REDUCIR LOS RESULTADOS CARDIOVASCULARES MEDIANTE LA REDUCCIÓN DE LOS TRIGLICÉRIDOS EN PACIENTES CON DIABETES (PROMINENT) (PROMINENT). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03071692
    9. El estudio de resultados cardiovasculares REDUCE-IT™ de Vascepa® (icosapent etil) Cápsulas alcanzó el criterio de valoración principal. Comunicado de prensa del 24 de septiembre de 2018. http://investor.amarincorp.com/news-releases/news-release-details/reduce-ittm-cardiovascular-outcomes-study-vascepar-icosapent