SPPARM?: un concepto se convierte en realidad clínica

Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Los agonistas del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR?) -los fibratos- son quizá la mejor opción entre los agentes disponibles para controlar la dislipidemia aterogénica, un factor clave que contribuye al riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos.¹ Sin embargo, este beneficio no está exento de inconvenientes, sobre todo el potencial de elevación de la creatinina sérica y las enzimas hepáticas, así como las precauciones para su uso en la enfermedad renal. Para contrarrestar estos efectos, se ha propuesto que la modificación del perfil de unión receptor-cofactor del ligando PPAR puede mejorar la potencia y la selectividad tisular y, al mismo tiempo, limitar los efectos adversos potencialmente deletéreos. ² Este concepto de modulador selectivo del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARM?) ha sido muy elogiado. Los estudios preclínicos han demostrado que la selectividad y potencia mejoradas del PPAR? (más de 2.500 veces en comparación con el fenofibrato) con el primer SPPARM? de su clase. K-877 (pemafibrato) dio lugar a una mayor reducción de los triglicéridos y un aumento del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), en comparación con el fenofibrato. ^3-5

¿Se trasladan estos datos preclínicos a la clínica?

El informe Focus de este mes destaca los datos del primer ensayo de fase II publicado con este novedoso agente que confirman el concepto SPPARM? ⁶ Este ensayo de Japón investigó los efectos del K-877 en la población de pacientes con más probabilidades de obtener beneficios, es decir, pacientes con diabetes de tipo 2 y dislipidemia aterogénica, es decir, triglicéridos elevados (?200 mg/dl y <500 mg/dl) y HDLC bajas (<55 mg/dl en mujeres y <50 mg/dl en hombres). El estudio se realizó principalmente para investigar la respuesta a la dosis en la reducción de los triglicéridos con K-877 (0,025, 0,05, 0,1 ó 0,2 mg dos veces al día), y compararla con placebo y fenofibrato 100 mg una vez al día. Como se expone en el informe, el tratamiento con K 877 produjo un beneficio significativo tanto en la reducción de los triglicéridos (hasta un 43%) como en el aumento del HDL-C (hasta un 21%) en este intervalo de dosis, con una aparente meseta en la respuesta en las dos dosis más altas. También se observaron beneficios en otras lipoproteínas aterogénicas que contienen apoB, como el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad, el colesterol remanente y la apoCIII, con una reducción máxima respecto al valor basal del 48%, 50% y 34%, respectivamente. Por cierto, el K-877 también mejoró la actividad del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF 21), un regulador metabólico con actividad sensibilizadora a la insulina, ⁷ aunque esto no se tradujo en una reducción del peso corporal ni en una mejora de la tolerancia a la glucosa a las dosis probadas.

Es importante destacar que el perfil de acontecimientos adversos con K 877 fue similar al observado con placebo, sin pruebas que sugirieran un aumento de la frecuencia de acontecimientos adversos al aumentar la dosis. En comparación con el fenofibrato 100 mg diarios, se observó una menor frecuencia de elevación de las enzimas hepáticas, y ningún aumento de la creatinina sérica.