Editoriales R3i

Desentrañar la heredabilidad de los triglicéridos y el riesgo coronario
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Impulsados por la genética, los triglicéridos elevados, un marcador de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus restos, han vuelto a centrar la atención. Desde 2013, los estudios han proporcionado pruebas consistentes de loci específicos con un efecto exclusivo sobre los triglicéridos, en particular variantes asociadas con APOA5 y APOC3; éstas también se asociaron de forma convincente con la enfermedad arterial coronaria clínica y la aterosclerosis subclínica. 1,5 Sin embargo, era necesario seguir dilucidando la heredabilidad de los triglicéridos y su causalidad con las enfermedades cardiovasculares.

Las pruebas experimentales en modelos animales han implicado un papel para los moduladores de la funcionalidad de la lipoproteína lipasa (LPL), que desempeña un papel clave en el metabolismo y la eliminación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. La proteína 4 similar a la angiopoyetina (ANGPTL4) está bien reconocida como inhibidor de la LPL in vitro e in vivo. 6 Se demostró que la sobreexpresión de ANGPTL4 en modelos de ratones transgénicos provocaba un aumento de los niveles de triglicéridos, mientras que los ratones knockout ANGPTL4 presentaban niveles notablemente reducidos de triglicéridos, así como niveles más bajos de lipoproteínas de muy baja densidad.7,8

El artículo Focus de este mes añade nueva información importante, con dos informes recientes que relacionan las variantes de ANGPTL4 con los triglicéridos y el riesgo coronario.(9,10) Es importante destacar que los estudios aportan pruebas independientes de que la pérdida genética de la función ANGPTL4 confiere no sólo perfiles lipídicos favorables, sino también protección frente a la enfermedad arterial coronaria. La magnitud de este efecto, con una reducción del riesgo coronario de hasta un 53%, representa el beneficio de la exposición durante toda la vida a niveles bajos de triglicéridos asociados a estas variantes. En conjunto, estos estudios añaden importantes conocimientos sobre la heredabilidad de los triglicéridos elevados y reafirman que, más allá del colesterol elevado de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), el metabolismo desordenado de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, mediado a través de la vía de la LPL, contribuye de forma importante al riesgo de enfermedad coronaria. Así pues, el ANGPTL4 puede representar una nueva diana terapéutica. De hecho, en el estudio comunicado por Dewey y colaboradores,9 Los ratones criados con deficiencia humana de ANGPTL4 y ApoE y con predisposición genética a la hipertrigliceridemia, mostraron una reducción marcada y sostenida de los triglicéridos tras el tratamiento con un anticuerpo monoclonal humanizado frente a ANGPTL4 (REGN1001). En otros modelos preclínicos se observaron efectos similares de reducción de los triglicéridos. Sin embargo, se advirtió de si la linfadenopatía abdominal secundaria a la acumulación granulomatosa de lípidos observada en algunos modelos preclínicos sería también un problema clínico. Sin embargo, no había pruebas de ello en portadores humanos del E40K u otras mutaciones inactivadoras del ANGPTL 4.

Con la renovación del interés por la relevancia de los triglicéridos elevados en el riesgo cardiovascular, los datos genómicos han impulsado la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas. La apolipoproteína CIII y, últimamente, la ANGPLT4, son las siguientes en la línea de ensayo. Las lipoproteínas elevadas ricas en triglicéridos y sus restos son factores clave del riesgo cardiovascular residual. 11 La relevancia de esto se ve subrayada por las tendencias de aumento de los niveles de triglicéridos en la población general; por ejemplo, en EE.UU. los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) muestran que en 2010, el 47% de la población tenía niveles de triglicéridos >150 mg/dl, impulsados en gran medida por factores relacionados con el estilo de vida. 12 Aunque las estatinas son indiscutiblemente eficaces para reducir el colesterol elevado de las lipoproteínas de baja densidad, los datos del análisis VOYAGER, que se comentan en el estudio Landmark de este mes, muestran que incluso con un tratamiento con estatinas de alta dosis e intensidad, aproximadamente el 50% de los pacientes trigliceridémicos no alcanzan los niveles deseables (<1,7 mmol/l o 150 mg/dl).13

Está claro que necesitamos nuevas opciones; los conocimientos genéticos y mecanicistas han sido y seguirán siendo clave para identificar enfoques novedosos para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y, potencialmente, la reducción del riesgo cardiovascular residual.

Referencias

  1. Do R, Willer CJ, Schmidt EM et al. Variantes comunes asociadas con los triglicéridos plasmáticos y el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Nat Genet 2013;45:1345-52.
    2. Pollin TI, Damcott CM, Shen H et al. Una mutación nula en la APOC3 humana confiere un perfil lipídico plasmático favorable y una aparente cardioprotección. Science. 2008; 322:1702-5.
    3. Grupo de Trabajo sobre TG y HDL del Proyecto de Secuenciación del Exoma. Mutaciones de pérdida de función en APOC3, triglicéridos y enfermedad coronaria. N Engl J Med 2014;371: 22-31.
    4. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Mutaciones de pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica. N Engl J Med 2014; 371: 32-41.
    5. Do R, Stitziel NO, Won HH et al. La secuenciación del exoma identifica alelos raros de LDLR y APOA5 que confieren riesgo de infarto de miocardio. Nature 2015; 518: 102-6.
    6. Mehta N, Qamar A, Qu L et al. Asociación diferencial de las proteínas plasmáticas similares a la angiopoyetina 3 y 4 con rasgos lipídicos y metabólicos. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:1057-63.
    7. Yin W, Romeo S, Chang S et al. La variación genética en angptl4 proporciona información sobre el procesamiento y la función de la proteína. J Biol Chem 2009;284:13213-22.
    8. Adachi H, Fujiwara Y, Kondo T et al. La deficiencia de Angptl 4 mejora el metabolismo lipídico, suprime la formación de células espumosas y protege contra la aterosclerosis. Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica. 2009;379:806-11.
    9. Dewey FE, Gusarova V, O’Dushlaine C et al. Variantes inactivadoras en ANGPTL4 y riesgo de enfermedad arterial coronaria. N Engl J Med 2016;374:1123-33.
    10. Investigadores de la Genética del Infarto de Miocardio y del Consorcio del Exoma CARDIoGRAM. Variación de codificación en ANGPTL4, LPL y SVEP1 y el riesgo de enfermedad coronaria. N Engl J Med 2016;374:1134-44.
    11. Nordestgaard BG. Lipoproteínas ricas en triglicéridos y enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Nuevas perspectivas desde la epidemiología, la genética y la biología. Circulation Res 2016;118:547-63.
    12. Carroll MD, Kit BK, Lacher DA et al. Tendencias de los lípidos y lipoproteínas en adultos estadounidenses, 1988-2010. JAMA 2012;308:1545-54.
    13. Karlson BW, Palmer MK, Nicholls SJ et al. VOYAGER meta-analysis of the impact of statin therapy on low-density lipoprotein cholesterol and triglyceride levels in patients with hypertriglyceridemia.