Editoriales R3i

Diciembre 2022
Riesgo residual relacionado con los lípidos: conclusiones de PROMINENT
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Prof. Jean Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco Las lipoproteínas ricas en triglicéridos han atraído mucha atención como diana terapéutica probable para reducir el riesgo cardiovascular residual, con el aval de los datos de amplios estudios epidemiológicos, genéticos y farmacodinámicos 1. También hay apreciaciones de ensayos con fibratos que sugieren beneficio clínico en pacientes con diabetes tipo 2 y dislipidemia aterogénica, es decir, la combinación de hipertrigliceridemia leve a moderada y concentración baja en plasma de colesterol de lipoproteína de alta densidad (C-HDL) 2. A pesar de esto, los estudios controlados aleatorizados hasta ahora no han podido demostrar de forma definitiva que disminuir los triglicéridos (TG), un marcador indirecto de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, reduce el riesgo cardiovascular residual (3-5). Además, las reducciones observadas del riesgo relativo de episodios cardiovasculares en REDUCE-IT no tuvieron una correlación con la magnitud de la disminución de TG con etilo de icosapento 6.

Esta situación estimuló el desarrollo del pemafibrato modulador de receptores alfa selectivos activados por proliferadores peroxisomales (SPPARMα), con el objetivo de abordar los problemas con los fibratos actuales (agonistas de PPARα) mediante la mejora en la potencia, la selectividad y la tolerabilidad 7. En los ensayos clínicos, el pemafibrato demostró una disminución sólida de lo TG, del colesterol remanente y de la apolipoproteína (apo)CIII, y un perfil de seguridad favorable (8-11). El siguiente paso lógico era investigar si la disminución de los TG con pemafibrato reduciría los episodios cardiovasculares en los pacientes de alto riesgo, en particular en quienes tienen diabetes tipo 2 y dislipidemia aterogénica con un tratamiento intensivo con estatina.

PROMINENT (Pemafibrato para Reducir Resultados Cardiovasculares mediante la Baja de los Triglicéridos en Pacientes Diabéticos) fue diseñado para responder esta cuestión 12. Sin embargo, los resultados del ensayo fueron neutrales. A pesar de disminuir los TG, el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad, el colesterol remanente y la apoCIII entre un 20 % y un 30 %, el pemafibrato no afectó los índices de episodios cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia leve a moderada, C-LDL bajo y concentraciones de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) bien controlados 13. Estos resultados fueron similares en los diferentes subgrupos, incluidos aquellos con y sin enfermedad cardiovascular, o con TG por encima o por debajo de la mediana de la población 13.

¿Cuáles son las enseñanzas que podemos obtener de PROMINENT? La ausencia de efecto significativo con pemafibrato en los pacientes de alto riesgo con valores de C-LDL bajos (mediana del C-LDL en el momento basal de 78 mg/dl o 2,0 mmol/l) refuerza la idea de que el C-LDL es el principal impulsor del riesgo residual relacionado con los lípidos. Dos estudios prospectivos importantes con tratamiento con el anticuerpo monoclonal PCSK9 (FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES) sustentaron esta idea de que en pacientes con valores de C-LDL controlados con tratamiento intensivo con estatina (~90 mg/dl o 2,3 mmol/l), una mayor disminución del C-LDL en un 50-60 % redujo significativamente los episodios cardiovasculares graves en un 15 % durante un tiempo relativamente corto de los ensayos (<3 años) 14,15. Otra interpretación, sin embargo, es que es relevante el mecanismo de acción de la disminución de los TG. Por cierto, se trata de una consideración válida dada la complejidad de las vías involucradas en la regulación de los valores de los TG y el procesamiento metabólico de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) y sus remanentes. Puede ser necesario actuar tanto sobre la formación de remanentes como las vías de eliminación para lograr un beneficio cardiovascular clínicamente significativo 16. Otro tratamiento nuevo para la disminución de los TG en desarrollo puede brindar respuestas a esta pregunta.

Las apreciaciones de los datos de seguridad de PROMINENT también merecen análisis. En comparación con el placebo, el grupo con pemafibrato presentó aumentos en los episodios de tromboembolia venosa y acontecimientos adversos renales. Estos resultados quizás no sean inesperados dadas las observaciones similares previas con fenofibrato 17. Un hallazgo nuevo, no obstante, fue la reducción en los acontecimientos adversos hepáticos (219 versus 265, cociente de riesgo, 0,83, IC 95 % 0,69–0,99) y esteatosis hepática no alcohólica informada por el investigador (155 versus 200, cociente de riesgo, 0,78, IC 95 % 0,63–0,96) 13. Aunque deben ser validados, estos resultados sugieren que el pemafibrato puede tener potencial terapéutico ante una situación de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o esteatosis hepática asociada a la disfunción metabólica (MAFLD), de conformidad con el cambio en la nomenclatura 18. Los estudios farmacodinámicos sustentan esto, dado que el pemafibrato mejoró la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y previno la evolución de la enfermedad en modelos de NASH en roedores (19,20), y un ensayo en fase 2 demostró que el tratamiento con pemafibrato durante hasta 72 semanas mejoró la rigidez hepática según la elastografía por resonancia magnética 21. Dada la escala de la pandemia de MAFLD, que ya afecta hasta el 30 % de la población mundial 22, claramente se justifican estudios posteriores. Un ensayo en curso está investigando el potencial del pemafibrato en pacientes con NASH con fibrosis hepática 23.

En conclusión, aunque PROMINENT fue un ensayo neutral, los datos exploratorios han abierto la puerta a la posibilidad de indicaciones alternativas para el pemafibrato. Dado que el tratamiento de MAFLD representa una necesidad clínica de importancia no satisfecha, un ensayo en curso con pemafibrato en esta situación ofrece oportunidades nuevas. La historia de SPPARMα en el riesgo cardiometabólico continúa.

a.

Referencias

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