Editoriales R3i

SPPARM: más de una forma de afrontar el riesgo residual
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

La dislipidemia aterogénica, combinación de triglicéridos elevados y baja concentración plasmática de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), es un factor que contribuye al riesgo cardiovascular residual 1. Hasta hace poco, gran parte de la intervención terapéutica se ha centrado en el HDL-C, dadas las numerosas pruebas epidemiológicas de que un HDL-C bajo es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. 2. Sin embargo, el fracaso constante de los ensayos clínicos que prueban numerosos enfoques para aumentar el HDL-C, o su apolipoproteína principal, la apoA-I, del que se ha informado más recientemente en el caso de la apoAI Milano en las Sesiones Científicas de la Asociación Americana del Corazón. 3,4pone de manifiesto la necesidad de una nueva forma de pensar.

Los triglicéridos han sido durante mucho tiempo la Cenicienta de esta historia. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el ajuste por HDL-C atenuaba la asociación de los triglicéridos con el riesgo cardiovascular 2. Sin embargo, nuevos datos han implicado claramente a las lipoproteínas ricas en triglicéridos (de las que los triglicéridos son un marcador) y a sus constituyentes apolipoproteínicos en la vía causal de la aterosclerosis 5.

Para comprender esta conexión, debemos dar un paso atrás para considerar qué regula los niveles de triglicéridos. La lipoproteína lipasa (LPL) es un actor clave, así como los productos de los genes APOC3 (apo CIII), APOA5 (apoAV) y ANGPTL4. La apoCIII no sólo inhibe la LPL, impidiendo así el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, sino que también inhibe la captación de partículas de lipoproteínas ricas en triglicéridos por los receptores de lipoproteínas remanentes, lo que conduce a un mayor aumento de los niveles plasmáticos de estas lipoproteínas. Por cierto, la apoCIII también tiene efectos inflamatorios directos (5-7). La ANGPTL4 también inhibe la LPL y, por tanto, ralentiza el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. En cambio, los efectos de la apoAV son potencialmente protectores, debido a la aceleración de la hidrólisis de los triglicéridos plasmáticos por la LPL, así como a la implicación en la captación mediada por receptores o proteoglicanos de los restos en el hígado, lo que provoca una disminución de los triglicéridos plasmáticos 8.

Los estudios genéticos, que a menudo utilizan un enfoque de aleatorización mendeliana, un tipo de ensayo aleatorio «natural», han proporcionado el vínculo entre estos conocimientos mecanicistas y el beneficio terapéutico potencial. En la actualidad se acumulan las pruebas que apoyan un papel causal de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus restos en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica 6. Además, los estudios han aportado nuevos conocimientos que implican a los constituyentes apolipoproteicos de estas lipoproteínas. Simultáneamente, dos estudios importantes han demostrado que ser portador de variantes de pérdida de función en APOC3 se asociaba a un menor riesgo coronario en humanos (9,10). Además, otro estudio demostró que los portadores de variantes de pérdida de función en ANGPTL4 tenían niveles plasmáticos más bajos de triglicéridos y también eran significativamente menos propensos que los no portadores a padecer enfermedad coronaria 11. En cambio, el análisis colaborativo de 101 estudios demostró que las variantes específicas de pérdida de función de la APOA5 se asociaban a unos triglicéridos plasmáticos más altos y a un mayor riesgo de cardiopatía coronaria 12. Estos resultados clave se resumen en la Figura.

Sin duda, el santo grial para el riesgo residual relacionado con los lípidos sería que un único agente pudiera influir en todos estos objetivos. Los agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ? (PPAR?) pueden ser un candidato de este tipo. Los estudios de las dos últimas décadas han demostrado que el PPAR? desempeña un papel fundamental en la regulación de la oxidación de los ácidos grasos, el metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas y las respuestas inflamatorias y vasculares. 13. En particular, PPAR? controla genes diana clave que codifican para una serie de lipoproteínas, como la apoA-I, A-II, AV y CIII, así como la LPL. Sin embargo, los agonistas PPAR? disponibles hasta la fecha han tenido una potencia y selectividad relativamente bajas, lo que pone de relieve la necesidad de nuevos enfoques.

Cada ligando PPAR tiene un patrón único de reclutamiento de cofactores asociado a un perfil específico de efectos farmacológicos. Modulando este perfil de unión receptor-cofactor puede existir la oportunidad tanto de mejorar los efectos biológicos deseables (mediante la transactivación de genes diana deseables) como de limitar los efectos adversos del ligando PPAR (mediante la transrepresión de genes específicos). Esta idea sustenta el desarrollo de moduladores selectivos del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARM?), el primero de los cuales es el pemafibrato (K-877). 14. Los estudios clínicos han establecido el perfil farmacológico del pemafibrato, y han demostrado una mayor reducción de los triglicéridos, restos y apoCIII, y una mayor elevación de los niveles de HDL-C en comparación con el fenofibrato, así como una reducción de la inflamación y la aterosclerosis (estudios preclínicos). 15,16.

La pregunta clave es si los efectos lipídicos y vasculares de este SPPARM? se traducen en una reducción de los episodios cardiovasculares en los pacientes tratados con estatinas y con la dislipidemia diabética aterogénica característica de triglicéridos elevados y HDL-C bajo. El estudio PROMINENT (Pemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycerides IN diabetic patiENTs), comentado en el Focus de este mes, proporcionará una respuesta.

Referencias

  1. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Riesgo macrovascular residual en 2013: ¿qué hemos aprendido? Cardiovasc Diabetol;13:26.
    2. Colaboración de Factores de Riesgo Emergentes., Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P et al. Lípidos principales, apolipoproteínas y riesgo de enfermedad vascular. JAMA 2009;302:1993-2000.
    3. Rader DJ, Hovingh GK. HDL y enfermedad cardiovascular. Lancet 2014;384:618-25.
    4. Nicholls SJ. Impacto de la infusión de un mimético HDL apoA-IMilano en la regresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con síndrome coronario agudo: el estudio MILANO-PILOT. Disponible en Impact of Infusion of an ApoA-IMilano HDL Mimetic on regression of coronary atherosclerosis in acute coronary syndrome patients: the MILANO-PILOT Study. http://professional.heart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_489908.pdf
    5. Libby P. Triglicéridos en aumento: ¿deberíamos cambiar de asiento en el balancín? Eur Heart J 2015;36:774-6.
    6. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglicéridos y enfermedad cardiovascular. Lancet 2014;384:626-35.
    7. Caron S, Staels B. Apolipoproteína CIII. ¿Un vínculo entre la hipertrigliceridemia y la disfunción v ascular? Circ Res 2008;103:1348-50.
    8. Nilsson SK, Heeren J, Olivecrona G, Merkel M. Apolipoproteína A-V; un potente reductor de triglicéridos. Atherosclerosis 2011;219:15-21.
    9. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Mutaciones de pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica. N Engl J Med 2014;371:32-41.
    10. TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute., Crosby J, Peloso GM, Auer PL, et al. Mutaciones de pérdida de función en APOC3, triglicéridos y enfermedad coronaria. N Engl J Med 2014;371:22-31.
    11. Dewey FE, Gusarova V, O’Dushlaine C et al. Variantes inactivadoras en ANGPTL4 y riesgo de enfermedad arterial coronaria. N Engl J Med 2016;374:1123-33.
    12. Consorcio de Genética de la Enfermedad Coronaria por Triglicéridos y Colaboración de Factores de Riesgo Emergentes et al. Vías mediadas por triglicéridos y enfermedad coronaria: análisis colaborativo de 101 estudios. Lancet 2010;375:1634-9.
    13. Fruchart JC. Receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARalfa): en la encrucijada de la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. Aterosclerosis 2009;205:1-8.
    14. Fruchart JC. Moduladores selectivos del receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARM?): la próxima generación de agonistas del receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas. Cardiovasc Diabetol 2013;12:82.
    15. Hennuyer N, Duplan I, Paquet C et al. El nuevo modulador selectivo de PPAR? (SPPARM?) pemafibrato mejora la dislipidemia, mejora el transporte inverso de colesterol y disminuye la inflamación y la aterosclerosis. Atherosclerosis 2016;249:200-8.
    16. Ishibashi S, Yamashita S, Arai H et al. Efectos del K-877, un nuevo modulador selectivo de PPAR? (SPPARM?), en pacientes dislipidémicos: Un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego, activo y controlado con placebo. Atherosclerosis 2016;249:36-43.