Editoriales R3i

Octubre 2020
Agentes nuevos que actúan sobre los triglicéridos amplían el panorama
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Durante mucho tiempo los lineamientos han reconocido que los triglicéridos (TG) elevados son un marcador del riesgo cardiovascular 1. En efecto, los TG y las lipoproteínas ricas en TG se encuentran entre los lípidos y las lipoproteínas aterogénicos que se cree que son tanto factores causales como pronósticos de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ASCVD) 2,3. Hasta el momento, no obstante, los grupos de lineamientos proporcionan «niveles deseables de TG» en lugar de objetivos, debido a los datos definitivos limitados de evidencia de los estudios de resultados cardiovasculares que usan abordajes terapéuticos convencionales. Los ácidos grasos omega-3, específicamente el ácido icosapentaenoico (EPA), han logrado aceptación a la luz de los resultados del estudio de referencia REDUCE-IT (Reducción de Episodios Cardiovasculares con Etilo de Icosapento) 4, con el aval del estudio más antiguo JELIS (estudio de intervención de lípidos con ácido eicosapentaenoico de Japón [EPA]) 5. Los grupos de lineamiento han incorporado ahora los resultados de REDUCE-IT en las recomendaciones actualizadas (6-8). Sin embargo, también es evidente que la disminución de TG por sí sola no explica los beneficios observados en REDUCE-IT, lo que suscita debates continuos.
Se necesitan abordajes nuevos para el manejo de la hipertrigliceridemia. Los estudios con aleatorización mendeliana han sido una herramienta crucial en la búsqueda de objetivos terapéuticos nuevos. Los resultados han impulsado desarrollos clínicos continuos centrados en dos objetivos prometedores: la apolipoproteína CIII (ApoCIII) y la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3) (9-11). La apoCIII es una reguladora clave del metabolismo de la lipoproteína rica en TG debido a su inhibición de la lipoproteína lipasa y la lipasa hepática, lo que lleva a una disminución de la reabsorción hepática de lipoproteínas ricas en TG, además de una mejora de la síntesis y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) del hígado. La ANGPTL3 se expresa exclusivamente en el hígado e inhibe la hidrólisis de TG mediante la inhibición de la función de la lipoproteína lipasa. Existen estudios experimentales que también proporcionan evidencia de que la ANGPTL3 intracelular tiene otros modos de acción potenciales, incluida la interferencia con la secreción de VLDL, lo que lleva a una reducción de VLDL-TG 12, aunque es necesario que más investigaciones expliquen la función intracelular de la ANGPTL3 y su efecto en el metabolismo de las lipoproteínas.

Hay varios agentes nuevos que actúan sobre estas dianas terapéuticas que se encuentran en ensayos en fase 2 y 3. Entre estos se incluyen los oligonucleótidos antisentido, los abordajes de silenciamiento génico y los tratamientos con anticuerpos monoclonales. En el congreso virtual de la Sociedad Europea de Cardiología de este año, se presentaron datos de dos agentes nuevos: ARO-ANG3, un pequeño ARN de interferencia 13,14 y el vupanorsen, un medicamento antisentido conjugado con N-acetilgalactosamina que actúa sobre la ANGPTL3, este último comentado en el enfoque de este mes 15. Ambos presentan una interesante promesa en la búsqueda de nuevos abordajes terapéuticos para los TG elevados.

Por supuesto, el candidato favorito en este campo es el pemafibrato, un modulador de receptores alfa activado por proliferadores peroxisomales (SPPARMα). Existen pruebas confiables que diferencian a este agente de los fibratos convencionales (agonistas de PPARα), en particular en relación con su perfil de seguridad, dada la ausencia de elevación de la creatinina en suero, un inconveniente del fenofibrato en la práctica clínica habitual, en particular entre los pacientes con algún grado de insuficiencia renal (16, 17). Lo esencial es determinar si la disminución de los TG con pemafibrato en pacientes de alto riesgo con hipertrigliceridemia tratados con estatinas reduce los episodios cardiovasculares. En tal sentido, esperamos los resultados de PROMINENT 18, que son cruciales para responder las preguntas pendientes relacionadas con el rol de las lipoproteínas ricas en TG en el riesgo cardiovascular residual.

Referencias

  1.  Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, et al. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2011;123:2292–2333.
    2. Ganda OP, Bhatt DL, Mason RP, et al. Unmet need for adjunctive dyslipidemia therapy in hypertriglyderidemia management. J Am Coll Cardiol 2018;72:330–343.
    3. Budoff M. Triglycerides and triglyceride-rich lipoproteins in the causal pathway of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2016;118:138–145.
    4. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
    5. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007;369:1090–1098.
    6. Mach F, Baigent C Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Eur Heart J. 2020;41:111–188.
    7. NLA position on the use of icosapent ethyl in high and very-high risk patients. Jacksonville, FL: National Lipid Association, 2019. https://www.lipid.org/nla/nla-position-use-icosapent-ethyl-high-and-very-high-risk-patients.
    8. Skulas-Ray AC, Wilson PWF, Harris WS, et al. Omega-3 fatty acids for the management of hypertriglyceridemia: A science advisory from the American Heart Association. Circulation 2019;140:e673–e691.
    9. JørgensenAB, Frikke-SchmidtR, NordestgaardBG, et al. Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med 2014;371:32–41.
    10. TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project NH, Lung, and Blood Institute Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. N Engl J Med 2014;371:22–31.
    11. Stitziel NO, KheraAV, WangX, et al. ANGPTL3 deficiency and protection against coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2017;69:2054–2063.
    12. Wang Y, Gusarova V, BanfiS, et al. Inactivation of ANGPTL3 reduces hepatic VLDL-triglyceride secretion. J Lipid Res 2015;56:1296–1307.
    13. Ballantyne C. RNA interference targeting apolipoprotein C-III with ARO-APOC3 in healthy volunteers mimics lipid and lipoprotein findings seen in subjects with inherited apolipoprotein C-III deficiency. ESC Congress Virtual Meeting 2020.
    14. Watts G. RNAi inhibition of angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) with ARO-ANG3 mimics the lipid and lipoprotein profile of familial combined hypolipidemia. ESC Congress Virtual Meeting 2020.
    15. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ et al. Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia. Eur Heart J 2020; doi:10.1093/eurheartj/ehaa689
    16. Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y. Pemafibrate, a new selective PPARα Modulator: drug concept and its clinical applications for dyslipidemia and metabolic diseases. Curr Atheroscler Rep 2020;221:5.
    17. Fruchart JC, Hermans MP, Fruchart-Najib J. Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha Modulators (SPPARMα): new opportunities to reduce residual cardiovascular risk in chronic kidney disease? Curr Atheroscler Rep 2020;228:43.
    18. Pemafibrate to reduce cardiovascular outcomes by reducing triglycerides in patients with diabetes (PROMINENT) [NCT03071692] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03071692