Editoriales de R3i

Las editoriales de R3i, creadas por miembros de la junta directiva de R3i, se centran en abordar los desafíos persistentes del riesgo cardiovascular residual. Estas editoriales sirven para educar a los profesionales de la salud sobre conocimientos emergentes y estrategias terapéuticas relacionadas con los factores de riesgo lipídicos, como las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la lipoproteína (a).

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Septiembre 2024
El ensayo PROMINENT sugiere nuevas esperanzas para las complicaciones de las extremidades inferiores relacionadas con la diabetes
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Las complicaciones relacionadas con la diabetes (tanto macrovasculares como microvasculares) tienen un efecto devastador para las personas con diabetes. Dado que la prevalencia de la diabetes aumenta en todo el mundo, con una proyección de aumento de casi el 50% para el año 2045 (1), la carga de las complicaciones de la diabetes también aumentará. Un enfoque importante ha sido el control y la prevención de las complicaciones macrovasculares, dado que las personas con diabetes tienen un riesgo tres veces mayor de padecer enfermedades cardiovasculares (1). Sin embargo, las complicaciones microvasculares asociadas con la hiperglucemia, como la retinopatía diabética, la nefropatía diabética y las complicaciones en las extremidades inferiores relacionadas con la diabetes, también son prevalentes. En comparación con las personas sin diabetes, quienes sufren de diabetes tienen un riesgo 10 veces mayor de padecer nefropatías, un tercio presentará algún tipo de pérdida de visión durante su vida y una extremidad inferior debe amputarse cada 30 segundos en todo el mundo (2).

Las complicaciones en las extremidades inferiores relacionadas con la diabetes son especialmente devastadoras. Según el Estudio Global de la Carga de las Enfermedades de 2016, estas complicaciones representan un factor causal de magnitud y en crecimiento respecto de la carga global de discapacidad, y se estima que afecta a 131 millones de personas con casi 17 millones de años vividos con discapacidad (3). Hasta un tercio de los pacientes con isquemia crónica en los miembros (que subyace a las complicaciones en las extremidades inferiores) padecerán ulceración del pie durante su vida y 1 de cada 5 sufrirá en última instancia la amputación de una extremidad inferior (4). Si el diagnóstico se retrasa o si los pacientes experimentan un avance acelerado, el riesgo de amputación mayor y mortalidad es todavía más elevado (5,6). Las opciones de tratamiento son limitadas, y ningún tratamiento médico ha demostrado beneficio clínico.

Ante esta situación, análisis recientes del estudio Pemafibrato para Reducir los Desenlaces Cardiovasculares mediante la Reducción de los Triglicéridos en Pacientes con Diabetes (PROMINENT) sugieren nuevas esperanzas. Como se argumentó en el artículo de Estudio de referencia de este mes, los investigadores de PROMINENT emprendieron un análisis secundario para evaluar el efecto del pemafibrato modulador de receptores alfa selectivos activados por proliferadores peroxisomales (SPPARMα) en la incidencia de la ulceración isquémica o gangrena en las extremidades inferiores en 10 497 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia leve a moderada (valor de triglicéridos: 200 a 499 mg/dl) y valores de colesterol de lipoproteína de alta densidad bajos (≤ 40 mg/dl) (7). El desenlace clínico principal era ulceración isquémica o gangrena de nueva aparición en las extremidades inferiores (8).

Durante una media de seguimiento de 3.3 años, el tratamiento con pemafibrato se asoció con una reducción del 37% (cociente de riesgo 0.63, intervalo de confianza [IC] 95%, 0.41–0.95; p = 0.03) de la incidencia de ulceración isquémica o gangrena en las extremidades inferiores. El análisis del efecto del pemafibrato en los componentes del resultado principal mostró una reducción del 53% del riesgo de gangrena (p = 0.01), además de una reducción del 32% de las úlceras (8). Estos hallazgos se alinean en general con los resultados del estudio de Intervención con Fenofibrato y Disminución de los Episodios de la Diabetes (FIELD), en el cual el tratamiento con fenofibrato, un agonista de receptores alfa selectivos activados por proliferadores peroxisomales(PPAR-α) relativamente débil, estuvo asociado con una reducción del 36% del riesgo de amputaciones no traumáticas de miembros (predominantemente amputaciones menores) en comparación con el placebo (9).

Una cuestión clave que surge de este análisis exploratorio de PROMINENT es la disparidad entre el efecto neutral del pemafibrato (en un contexto de tratamiento con estatinas de alta intensidad) en los episodios macrovasculares, como se observa en el ensayo principal en comparación con el beneficio clínico en cuanto a las complicaciones vasculares de las extremidades inferiores (7,8). Aunque este análisis no proporciona apreciaciones sobre el mecanismo o los mecanismos subyacentes, esta distinción puede relacionarse con el papel que ocupa PPAR-α en la regulación de varios procesos afectados por la lesión microvascular, como la apoptosis, la inflamación, el metabolismo de las prostaglandinas y la lipotoxicidad (10), además de mecanismos potenciales independientes de los lípidos (11, 12), cuestión que merece estudios adicionales.

Con una necesidad clínica sin resolver de grandes dimensiones —y en crecimiento—, estos resultados sugieren nuevas esperanzas para la reducción del efecto devastador de las complicaciones en las extremidades inferiores en las personas con diabetes. Aunque estos resultados secundarios de PROMINENT justifican la corroboración en otros estudios, las implicancias potenciales son importantes para los pacientes, sus cuidadores, los médicos y la sociedad en su conjunto.

Referencias

  1. International Diabetes Federation. Facts and figures. Available at https://idf.org/about-diabetes/diabetes-facts-figures/
    2. International Diabetes Federation. Diabetes complications. Available at https://idf.org/about-diabetes/diabetes-complications/
    3. Zhang Y, Lazzarini PA, McPhail SM, et al. Global disability burdens of diabetes-related lower-extremity complications in 1990 and 2016. Diabetes Care 2020;43:964-74.
    4. Armstrong DG, Boulton AJM and Bus SA. Diabetic foot ulcers and their recurrence. N Engl J Med 2017;376:2367-75.
    5. McDermott K, Fang M, Boulton AJM, Selvin E, Hicks CW. Etiology, epidemiology, and disparities in the burden of diabetic foot ulcers. Diabetes Care 2023;46:209-21.
    6. Ahmed ME, Mohammad KMK, Mahadi SI and Widyatalla AH. Management of diabetic ulcers of the dorsum of the foot and distal leg ulcers. J Wound Care 2022;31:941-5.
    7. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022;387:1923-34.
    8. Marinho LL, Everett BM, Aday AW, et al. Effect of pemafibrate on diabetic foot ulceration and gangrene. An exploratory analysis from PROMINENT. J Am Coll Cardiol 2024;84:408-10.
    9. Rajamani K, Colman PG, Li LP, et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1780-8.
    10. Hiukka A, Maranghi M, Matikainen N and Taskinen MR. PPARalpha: an emerging therapeutic target in diabetic microvascular damage. Nat Rev Endocrinol 2010;6:454-63.
    11. Kawanishi H, Ohashi K, Ogawa H, Otaka N, Takikawa T, Fang L, Ozaki Y, Takefuji M, Murohara T and Ouchi N. A novel selective PPARalpha modulator, pemafibrate promotes ischemia-induced revascularization through the eNOS-dependent mechanisms. PLoS One 2020;15:e0235362.
    12. Katayama A, Yamamoto Y, Tanaka K, Matsubara K, Sugitani M, Fujihara S, Harada S, Kaetsu Y, Yoshida A and Hisatome I. Fenofibrate enhances neovascularization in a murine ischemic hindlimb model. J Cardiovasc Pharmacol 2009;54:399-404.