Editoriales R3i

Volver a lo básico: lipoproteínas ricas en triglicéridos, restos y riesgo vascular residual
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Este mes nos centramos en las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) como factor que contribuye al riesgo vascular residual relacionado con los lípidos. Estas TRL están formadas por restos de quilomicrones de origen intestinal y restos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y VLDL. Es importante destacar que los triglicéridos contenidos en los TRL no son aterogénicos, sino que es el componente de colesterol de los TRL el que es aterogénico. 1-3

Los estudios genéticos humanos han desempeñado un papel clave en el establecimiento de esta conexión. En particular, las variantes de ganancia y pérdida de función de la enzima lipoproteína lipasa (LPL), reguladora de la TRL, han sido decisivas. Las variantes de ganancia de función en la LPL se asociaron a niveles más bajos de triglicéridos y a un menor riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC); 4-6 En cambio, las variantes de pérdida de función en la LPL se asociaron con un aumento de los niveles de triglicéridos y del riesgo de EAC.4,6,7

Además de la LPL, se han demostrado fuertes asociaciones con los genes APOC3 y APOA5, que codifican las apolipoproteínas apoCIII y apoAV, respectivamente, como han comentado recientemente Khetarpal y Rader (2015).8 . Ambas apolipoproteínas se localizan en las TRL y desempeñan funciones importantes en la mediación del heterointercambio entre las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y las TRL, así como en la regulación de la actividad de la LPL (y, por tanto, de los niveles de triglicéridos). Dos estudios recientes han demostrado que las variantes de pérdida de función en APOC3 conferían una exposición a niveles más bajos de triglicéridos y un menor riesgo de EAC en un 40-41% (como se ha comentado en publicaciones anteriores en el sitio web de R3i). 9,10 Sin embargo, dados los efectos pleiotrópicos de la apoCIII sobre el metabolismo de las lipoproteínas y las contribuciones adicionales al riesgo vascular, se necesitan más estudios mecanísticos para aclarar la contribución o contribuciones exactas de las variantes APOC3 al riesgo vascular. Con respecto a la APOA5, un importante estudio identificó variantes raras de APOA5 con un mayor riesgo de infarto de miocardio (IM). 11 Los individuos con estas variantes tenían niveles más altos de triglicéridos (en 63 mg/dL o 0,7 mmol/L) que los no portadores (así como niveles más bajos de colesterol HDL en 14 mg/dL o 0,36 mmol/L), aunque los niveles plasmáticos de colesterol LDL eran similares en portadores y no portadores. Así pues, estos datos implican la exposición a lo largo de la vida a TRL elevados en el riesgo de EAC/IM, independientemente del colesterol LDL.

En conjunto, estos hallazgos no sólo impulsan un renovado énfasis en la importancia de los TRL para el riesgo cardiovascular residual, sino que también identifican objetivos potenciales para enfoques terapéuticos novedosos que reduzcan este riesgo. ¿Conseguirán estos nuevos agentes ofrecer a los médicos una estrategia eficaz para abordar el riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos? Sólo el tiempo lo dirá.

Con la renovada atención prestada a los TRL, la siguiente pregunta es cuál es la mejor forma de medir este parámetro. La medición de los triglicéridos ha sido un enfoque conveniente para estimar la masa de TRL. Sin embargo, la medición del colesterol contenido en los TRL representa un índice preferible de la carga de colesterol aterogénico de los TRL. En la práctica rutinaria, la medición de lipoproteínas específicas no es una opción y, en consecuencia, algunos han propuesto el colesterol remanente, calculado como colesterol total – (colesterol HDL + colesterol LDL) como opción práctica. 12 Más correctamente, esta ecuación calcula el colesterol TRL, es decir, el colesterol total contenido en los quilomicrones, las VLDL y sus restos). Sin embargo, la ecuación no puede utilizarse en estado de no ayuno debido a las limitaciones de la ecuación de Friedewald para la estimación del colesterol LDL.

¿Cómo puede estimarse entonces la carga aterogénica de los TRL en la práctica rutinaria? El artículo del Focus de este mes aborda esta cuestión, y propone ecuaciones que permiten calcular el colesterol TRL en muestras rutinarias no en ayunas con gran precisión y discriminación. 13 El TRL-colesterol y el log[triglycerides] mostraron una eficacia similar en la evaluación de la carga aterogénica de los TRL no desayunados. Dado que casi el 50% de la variabilidad de la relación triglicéridos/colesterol HDL es atribuible al colesterol de lipoproteínas remanentes, 14 esto justifica su aplicabilidad en la graduación del riesgo cardiovascular asociado a la dislipidemia aterogénica.

La relación triglicéridos/colesterol HDL también es relevante para evaluar el riesgo residual microvascular. En el estudio Landmark de este mes, 15 el colesterol triglicéridos/HDL era predictivo independiente de la incidencia y progresión de la enfermedad renal crónica, y era un factor más relevante en los sujetos con diabetes en comparación con los que no la padecían. Una mayor relación entre triglicéridos y colesterol HDL era un factor de riesgo de pérdida de la tasa de filtración glomerular estimada y de enfermedad renal crónica incidente en sujetos diabéticos, lo que implica la existencia de una interacción viciosa entre la dislipidemia aterogénica, la diabetes y la enfermedad renal crónica, en la que probablemente desempeñan un papel la acumulación y modificación de los TRL y sus restos. 16

Así pues, la carga aterogénica del colesterol contenido en los TRL no sólo es relevante para el riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos, sino que también está implicada en la progresión y el desarrollo de la enfermedad renal crónica, especialmente en individuos con diabetes. Nuevos datos de EE.UU. muestran que los costes del tratamiento de los pacientes diabéticos se han más que duplicado en la última década en comparación con los pacientes sin diabetes, y que las complicaciones renales y cardiovasculares contribuyen de forma importante a estas tendencias. 17 Con el tsunami de la diabetes y la obesidad, estas tendencias serán sin duda evidentes en los países desarrollados y en vías de desarrollo. Ahora existe un claro impulso para que los médicos identifiquen y traten mejor a estas personas, a fin de reducir las consecuencias clínicas y económicas del riesgo vascular residual. Una mejor estimación de la carga aterogénica de los TRL ofrece un enfoque práctico para mejorar el tratamiento en la práctica habitual. Y los estudios genéticos en humanos pueden ayudar a establecer estrategias terapéuticas novedosas con la esperanza de proporcionar finalmente un contraataque eficaz al riesgo vascular residual relacionado con los lípidos.

Referencias

  1. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P et al. Lipoproteínas ricas en triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de alta densidad en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular: pruebas y orientación para el tratamiento. Eur Heart J 2011;32:1345-61.
    2. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP, et al; Iniciativa para la reducción del riesgo residual (R3i). Riesgo macrovascular residual en 2013: ¿qué hemos aprendido? Cardiovasc Diabetol 2014, 13:26.
    3. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglicéridos y enfermedad cardiovascular. Lancet 2014;384:626-35.
    4. Wittrup HH, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Mutaciones de la lipoproteinlipasa, lípidos y lipoproteínas plasmáticos, y riesgo de cardiopatía isquémica. Un metaanálisis. Circulation. 1999;99:2901-7.
    5. Humphries SE, Nicaud V, Margalef J, Tiret L, Talmud PJ. La variación del gen de la lipoproteína lipasa se asocia con antecedentes paternos de enfermedad coronaria prematura y triglicéridos plasmáticos en ayunas y postprandiales: Estudio Europeo de Investigación sobre la Aterosclerosis (EARS). Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:526-34.
    6. Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, et al. Relevancia biológica, clínica y poblacional de 95 loci para los lípidos sanguíneos. Nature 2010;466:707-13.
    7. Reymer PW, Gagné E, Groenemeyer BE et al. Una mutación de la lipoproteína lipasa (Asn291Ser) se asocia a niveles reducidos de colesterol HDL en la aterosclerosis prematura. Nat Genet 1995;10:28-34.
    8. Khetarpal SA, Rader DJ. Lipoproteínas ricas en triglicéridos y riesgo de enfermedad coronaria. Nuevos conocimientos de la genética humana. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:e3-e9.
    9. Grupo de Trabajo sobre TG y HDL del Proyecto de Secuenciación del Exoma, NHLBI. Mutaciones de pérdida de función en APOC3, triglicéridos y enfermedad coronaria. N Engl J Med. 2014;371:22-31.
    10. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Mutaciones de pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica. N Engl J Med. 2014;371:32-41.
    11. Do R, Stitziel NO, Won HH et al. La secuenciación del exoma identifica alelos raros de ldlr y apoa5 que confieren riesgo de infarto de miocardio. Nature Epub ahead of print. doi: 10.1038/nature13917.
    12. McPherson R: Colesterol remanente: «Non-(HDL-C + LDL-C)» como factor de riesgo de enfermedad coronaria. J Am Coll Cardiol 2013, 61:437-9.
    13. Hermans MP, Ahn SA, Rousseau MF. Nuevas ecuaciones insesgadas para calcular el colesterol de las lipoproteínas ricas en triglicéridos a partir de los lípidos rutinarios en ayunas. Diabetología cardiovascular 2014, 13:56.
    14. Quispe R, Manalac RJ, Faridi KF et al. Relación de la relación entre triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (TG/HDLC) con el resto del perfil lipídico: El estudio Very Large Database of Lipids – 4 (VLDL-4). Aterosclerosis 2015;Publicación electrónica antes de impresión.
    15. Tsuruya K, Yoshida H, Nagata M et al. Impacto de la relación entre triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de alta densidad en la incidencia y progresión de la ERC: estudio longitudinal en una amplia población japonesa. Am J Kidney Dis 2015 Publicación electrónica antes de impresión.
    16. Krane V, Wanner C. La carga metabólica de la diabetes y la dislipidemia en la enfermedad renal crónica. Nephrol Dial Transplant 2002;17(suppl 11):23-7.
    17. Ozieh MN, Bishu KG, Dismuke CE, Egede LE. Tendencias del gasto sanitario en adultos estadounidenses con diabetes: 2002-2011. Diabetes Care 2015; Publicado en línea antes de su impresión el 22 de julio de 2015.