Editoriales de R3i
Las editoriales de R3i, creadas por miembros de la junta directiva de R3i, se centran en abordar los desafíos persistentes del riesgo cardiovascular residual. Estas editoriales sirven para educar a los profesionales de la salud sobre conocimientos emergentes y estrategias terapéuticas relacionadas con los factores de riesgo lipídicos, como las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la lipoproteína (a).
Julio 2025
Nuevos abordajes para la disminución de triglicéridos: ¿de regreso al futuro con ANGPTL4?
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) es la principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo (1). Además, con la obesidad en aumento, en particular entre las personas más jóvenes (2), la ASCVD continuará siendo un problema global. Los avances en el tratamiento del colesterol de lipoproteína de baja densidad han sido bien recibidos; sin embargo, incluso con el mejor tratamiento basado en la evidencia, en las personas con alto riesgo, persiste el riesgo cardiovascular residual. Los factores cruciales que impulsan este riesgo son las concentraciones elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos y el colesterol remanente (3). Los estudios mecanísticos y genéticos han identificado dianas claves en la regulación del metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, lo que ofrece abordajes prometedores para tratar la dislipidemia aterogénica y el riesgo residual asociado (3).
La proteína similar a la angiopoyetina 4 (ANGPTL4) es una diana terapéutica que atrajo interés tempranamente. La ANGPTL4 se expresa mayormente en el tejido adiposo y en el hígado, y tiene un papel crucial en la regulación del metabolismo lipídico, a través del efecto inhibitorio que ejerce sobre la lipoproteína lipasa, y también podría mejorar la depuración de lipoproteínas ricas en triglicéridos de la circulación (4). Hay estudios genéticos que avalan el potencial de esta diana terapéutica, dado que demuestran que los portadores de mutaciones de pérdida de función de ANGPTL4 presentan niveles más bajos de triglicéridos, colesterol remanente y apolipoproteína B, y un menor riesgo de ASCVD (5-7). A pesar de esto, el entusiasmo por la inhibición de ANGPTL4 como abordaje terapéutico ha menguado con los datos que prueban que los ratones modificados genéticamente con deficiencia de ANGPTL4 con una alimentación rica en grasas saturadas presentaron acumulación de lípidos en los ganglios linfáticos mesentéricos e inflamación sistémica, además de una menor supervivencia (8,9).
Ante esta situación, los resultados tempranos con un anticuerpo monoclonal que actúa sobre ANGPLT4 promueven la reevaluación de la utilidad de esta diana terapéutica. Los primeros datos en humanos con MAR001, presentados primero en el reciente congreso anual de la Sociedad Europea de Aterosclerosis en Glasgow y ahora publicados en The Lancet (10), apaciguan las inquietudes de seguridad previas relacionadas con la inhibición de ANGPTL4.
En pocas palabras, este último informe analiza los resultados de estudios previos con una dosificación simple de MAR001 en adultos sanos (15 mg, 50 mg, 150 mg o 450 mg), además de con dosificaciones múltiples (150 mg, 300 mg o 450 mg cada 2 semanas) en adultos con hipertrigliceridemia (≥1.7 mmol/l y ≤5.6 mmol/l en el momento de la selección) y evidencia de disfunción metabólica (diabetes tipo 2 o HOMA-IR >2.2 y obesidad abdominal). El objetivo principal del estudio era la evaluación de la seguridad de MAR001. Después de 12 semanas, no se produjeron indicadores adversos de seguridad con el tratamiento con MAR001, incluida la ausencia de cambios en el tamaño de los ganglios linfáticos mesentéricos o inflamación. Asimismo, con la pauta de dosificación más alta, MAR001 disminuyó en más de la mitad los triglicéridos y el colesterol remanente (con reducciones del 52.7% y del 52.5%, respectivamente). Estos resultados proporcionan los fundamentos para estudios clínicos adicionales de este nuevo tratamiento.
Junto con los hallazgos preclínicos (11), estos resultados están en línea con los efectos de la inhibición de ANGPTL4 según la evidencia genética en humanos y respaldan un mayor desarrollo de MAR001 como una opción prometedora para el tratamiento de los triglicéridos y el colesterol remanente elevados en pacientes con dislipidemia aterogénica. Después de un inicio vacilante, esperamos que haya puntos de vista adicionales sobre el potencial terapéutico de la inhibición de ANGPTL4 para abordar el riesgo cardiovascular residual asociado con esta dislipidemia habitual.
Referencias
- Vaduganathan M, Mensah GA, Turco JV, et al. The global burden of cardiovascular diseases and risk: a compass for future health. JACC 2022; 80: 2361–71.
2. GBD 2021 Adolescent BMI Collaborators. Global, regional, and national prevalence of child and adolescent overweight and obesity, 1990–2021, with forecasts to 2050: a forecasting study for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet 2025;405:785-812.
3. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021; 42:4791-806.
4. Kersten S. Role and mechanism of the action of angiopoietin-like protein ANGPTL4 in plasma lipid metabolism. J lipid Res 2021;62: 100150.
5. Landfors F, Henneman P, Chorell E, et al. Drug-target Mendelian randomization analysis supports lowering plasma ANGPTL3, ANGPTL4, and APOC3 levels as strategies for reducing cardiovascular disease risk. Eur Hear J Open 2024;4:oeae035.
6. Dewey FE, Gusarova V, O’Dushlaine C, et al. Inactivating variants in ANGPTL4 and risk of coronary artery disease. New Engl J Medicine. 2016;374:1123–33.
7. Gagnon E, Bourgault J, Gobeil É, et al. Impact of loss-of-function in angiopoietin-like 4 on the human phenome. Atherosclerosis 2024;393:117558.
8. Lichtenstein L, Mattijssen F, de Wit NJ, et al. Angptl4 protects against severe proinflammatory effects of saturated fat by inhibiting fatty acid uptake into mesenteric lymph node macrophages. Cell Metab 2010;12:580–92.
9. Desai U, Lee E-C, Chung K, et al. Lipid-lowering effects of anti-angiopoietin-like 4 antibody recapitulate the lipid phenotype found in angiopoietin-like 4 knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11766–71.
10. Cummings BB, Joing MP, Bouchard PR, et al. Safety and efficacy of a novel ANGPTL4 inhibitory antibody for lipid lowering: results from phase 1 and phase 1b/2a clinical studies. Lancet 2025; doi: 10.1016/S0140-6736(25)00825-6.
11. Cummings BB , Bouchard PR , Milton MN, et al. An ANGPTL4 inhibitory antibody safely improves lipid profiles in non-human primates. BioMedicine 2025; doi: 10.1016/j.ebiom.2025.105748.
