Editoriales R3i

Consenso internacional de expertos sobre el modulador selectivo del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARMα): Nuevas oportunidades para abordar el riesgo cardiovascular residual modificable
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Hace tiempo que se reconoce que la dislipidemia aterogénica contribuye al riesgo cardiovascular residual modificable.1 Sin embargo, hasta la fecha se carece de pruebas definitivas sobre la mejor manera de abordarla para reducir el riesgo cardiovascular residual.
El ensayo REDUCE-IT, analizado como Estudio de referencia de este mes,2 apoya la lógica de dirigirse a los triglicéridos elevados, una característica clave de la dislipidemia aterogénica. Sin embargo, los resultados de este ensayo se ven confundidos, por un lado, por los efectos modificadores de los lípidos del placebo y, por otro, por los efectos pleiotrópicos de los ácidos grasos omega-3 más allá de la reducción de los triglicéridos. 3 Además, los ensayos previos con fibratos tuvieron resultados contradictorios, al no demostrar un beneficio clínico definitivo en un contexto de tratamiento con estatinas.4 Está claro que el enigma del riesgo cardiovascular residual continúa….

Sin embargo, la aparición de nuevos agonistas SPPARMα es muy prometedora. Aprovechando un enfoque utilizado en terapias oncológicas, 5 los investigadores desarrollaron un agente novedoso de gran potencia y selectividad para el receptor α activado por el proliferador de peroxisomas (PPARα), el «eje» de los receptores nucleares que regula el metabolismo lipídico y las vías inflamatorias.6

Las pruebas del concepto SPPARMα han sido el centro de una reciente declaración de consenso, de la que son autores más de 50 expertos en metabolismo lipídico, aterosclerosis y prevención de enfermedades cardiovasculares.7 Los resultados obtenidos hasta la fecha son prometedores. El nuevo agonista de SPPARMα, el pemafibrato, mostró una disminución robusta de los triglicéridos, el colesterol remanente y las apolipoproteínas B48 y C-III, junto con una elevación de la cantidad y la calidad de las lipoproteínas de alta densidad en ensayos clínicos a corto plazo. 7 Además, el pemafibrato presentaba un perfil de seguridad renal y hepática favorable, algo discutible para los fibratos actuales.7,8 Así pues, el consenso sugiere que el pemafibrato ofrece un mejor perfil beneficio-riesgo que los fibratos actuales.

Sin embargo, lo que realmente definirá el paradigma SPPARMα es 1) la reducción definitiva del riesgo cardiovascular residual en pacientes de alto riesgo con dislipidemia aterogénica, y 2) la seguridad a largo plazo. Estas cuestiones se están abordando en el ensayo PROMINENT en 10.000 pacientes con diabetes de tipo 2 y dislipidemia aterogénica. 9 Aunque aún faltan algunos años para dar respuesta a estas dos preguntas clave, las pruebas disponibles hasta la fecha sugieren que el paradigma SPPARMα ofrece nuevas esperanzas a los médicos para abordar el riesgo cardiovascular residual modificable.

También hay otras preguntas sin respuesta. ¿Confiere este nuevo agonista de SPPARMα un beneficio frente al riesgo residual de complicaciones microvasculares, como la retinopatía diabética, la nefropatía diabética o la amputación de las extremidades inferiores, observado con el fenofibrato? ¿Existen otras indicaciones potenciales dentro del espectro de las enfermedades cardiometabólicas, en las que el pemafibrato pueda ofrecer un beneficio clínico? Y, por último, una consideración clave tanto para los pacientes como para los médicos: ¿es seguro este nuevo agonista SPPARMα?

Vivimos tiempos apasionantes. La disponibilidad de nuevos tratamientos dirigidos contra la PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) significa que alcanzar niveles muy bajos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) es ahora factible, seguro y eficaz. Sin embargo, incluso con estos tratamientos altamente eficaces, los individuos de alto riesgo siguen corriendo un riesgo persistente de (re)sufrir eventos cardiovasculares. 10,11 Tras la decepción de los ensayos clínicos con terapias dirigidas a las HDL, nuestra atención se está volviendo a centrar en la dislipidemia aterogénica, sobre todo en las lipoproteínas remanentes elevadas, como factor clave del riesgo cardiovascular residual. Esperamos con impaciencia los resultados de PROMINENT.

Referencias

  1. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. La Iniciativa de Reducción del Riesgo Residual: una llamada a la acción para reducir el riesgo vascular residual en pacientes con dislipidemia. Am J Cardiol 2008;102 Suppl 10:1K-34K.
    2. Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al. Reducción del riesgo cardiovascular con icosapent etílico para la hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
    3. Baum SJ, Scholz KP. Redondeando la esquina del riesgo residual: Implicaciones de REDUCE-IT para el tratamiento con ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Clin Cardiol 2019. doi: 10.1002/clc.23220. [Epub ahead of print]
    4. Jun M, Foote C, Lv J et al. Efectos de los fibratos en los resultados cardiovasculares: una revisión sistemática y metaanálisis. Lancet 2010;375:1875-84.
    5. Lewis JS, Jordan VC. Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM): mecanismos de anticancerogénesis y resistencia a los fármacos. Mutat Res 2005;591:247-63.
    6. Fruchart JC. Moduladores selectivos del receptor α activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARMα): la próxima generación de agonistas del receptor α activado por el proliferador de peroxisomas. Cardiovasc Diabetol 2013;12:82
    7. Fruchart JC, Santos RD, Aguilar-Salinas C et al. El paradigma del modulador selectivo del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARMα): marco conceptual y potencial terapéutico : Declaración de consenso de la Sociedad Internacional de Aterosclerosis (IAS) y la Fundación de la Iniciativa para la Reducción del Riesgo Residual (R3i). Cardiovasc Diabetol 2019;18(1):71.
    8. Choi HD, Shin WG, Lee JY, Kang BC. Seguridad y eficacia del tratamiento combinado fibrato-estatina en comparación con la monoterapia con fibrato en pacientes con dislipidemia: un metaanálisis. Vascul Pharmacol 2015;65-66:23-30.
    9. Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM, et al. Justificación y diseño del estudio Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT). Am Heart J 2018;206:80-93.
    10. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab y resultados clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2017;376:1713-22.
    11. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al. Alirocumab y resultados cardiovasculares tras un síndrome coronario agudo. N Engl J Med 2018;379:2097-107.