Editoriales R3i

Más allá de la década PCSK9: ¿qué es lo siguiente?
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

La última década en la investigación sobre lípidos se ha considerado la «década PCSK9». Los estudios genéticos han impulsado el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la enzima proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), la primera de las cuales se autorizará probablemente a finales de este año. 1,2
Sin embargo, aunque es probable que reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) más allá de los objetivos actuales de las directrices confiera un beneficio adicional, como sugieren IMPROVE-IT y los análisis preliminares de los ensayos de inhibición de PCSK9,3-5 estos tratamientos eficaces no eliminarán los episodios cardiovasculares residuales en los pacientes de alto riesgo, especialmente en los que presentan una dislipidemia aterogénica característica de los estados de resistencia a la insulina.

¿Qué ofrece el futuro para reducir el riesgo cardiovascular residual en estos pacientes?

Quizá la reducción de los triglicéridos (TG) sea el objetivo de la próxima década, sobre todo tras la caída en desgracia de los tratamientos dirigidos al colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). El apoyo a esta idea se ha ido acumulando, sobre la base de la genética humana y los primeros estudios clínicos. 6 Ahora se reconoce que los TG no son el objetivo, sino un marcador de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B ricas en TG. Las pruebas disponibles implican que es el colesterol estructural contenido en estas partículas, a menudo denominadas remanentes, el que confiere una mayor aterogenicidad.

Se están investigando varios enfoques. En un editorial anterior, hemos aludido al potencial de los nuevos moduladores selectivos del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARM?s), que ofrecen las ventajas de una mayor selectividad y potencia en comparación con los fibratos disponibles. 7 Un enfoque alternativo puede ser dirigirse a la apolipoproteína CIII (apoCIII), que desempeña un papel crítico en la producción y eliminación de lipoproteínas ricas en TG. De hecho, el artículo Focus de este mes 8 apoya los recientes estudios genéticos9.10que demuestran una relación entre la apoCIII, los TG elevados y el aumento de la aterosclerosis subclínica, medida por la puntuación de calcio arterial coronario, en pacientes con diabetes tipo 2. Es probable que este grupo de pacientes se beneficie de la inhibición de la apoCIII, dado que siguen presentando un riesgo cardiometabólico elevado, a pesar del mejor tratamiento basado en la evidencia, incluidas las estatinas.

Así pues, la búsqueda de enfoques terapéuticos para combatir el riesgo cardiovascular residual continúa a buen ritmo. El interés no se limita únicamente al riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos. Dado que la inflamación contribuye a todas las fases del proceso aterotrombótico, no es sorprendente que el interés se haya centrado también en el potencial de la inhibición de los mediadores inflamatorios, como la interleucina-1?, mediante una terapia específica con anticuerpos monoclonales humanos. El Estudio de Resultados de la Trombosis Antiinflamatoria con Canakinumab (CANTOS) está probando actualmente esta posibilidad en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable con niveles elevados de biomarcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva de alta sensibilidad.11

Hemos avanzado en la concienciación sobre el elevado riesgo cardiovascular residual que persiste en los pacientes con alto riesgo cardiometabólico; sin embargo, aún queda mucho por hacer. Aunque la PCSK9 ha sido la historia de la última década en la investigación lipídica, creemos que las lipoproteínas ricas en TG o remanentes son, con toda razón, el centro de atención de la próxima. Esperamos que los estudios en curso que utilizan una serie de enfoques novedosos ayuden a identificar las herramientas que los médicos necesitan para abordar el riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos en los pacientes de alto riesgo.

Referencias

  1. Estado de la aprobación de Repatha (evolocumab). Disponible en http://www.drugs.com/history/repatha.html
    2. Estado de la aprobación de Praluent (alirocumab). http://www.drugs.com/history/praluent.html
    3. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. Ezetimiba añadida al tratamiento con estatinas tras síndromes coronarios agudos. N Engl J Med 2015;372:2387-97.
    4. Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Eficacia y seguridad del alirocumab en la reducción de lípidos y eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2015;372:1489-99.
    5. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Eficacia y seguridad del evolocumab en la reducción de lípidos y eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2015;372:1500-9.
    6. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglicéridos y enfermedad cardiovascular. Lancet 2014;384:626-35.
    7. Fruchart JC. Moduladores selectivos del receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARM?): la próxima generación de agonistas del receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas. Cardiovasc Diabetol 2013;12:82.
    8. Qamar A, Khetarpal SA, Khera AV et al. Niveles plasmáticos de apolipoproteína C-III, triglicéridos y calcificación arterial coronaria en diabéticos de tipo 2. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35: DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.305415
    9. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Mutaciones de pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica. N Engl J Med. 2014;371:32-41.
    10. Blood I, Crosby J, Peloso GM, et al; Grupo de Trabajo Tg, Hdl del Proyecto de Secuenciación del Exoma NHL. Mutaciones de pérdida de función en apoc3, triglicéridos y enfermedad coronaria. New Engl J Med. 2014;371:22-31.
    11. Ridker PM, Thuren T, Zalewski A, Libby P. La inhibición de la interleucina-1? y la prevención de eventos cardiovasculares recurrentes: justificación y diseño del Estudio de Resultados de la Trombosis Antiinflamatoria con Canakinumab (CANTOS). Am Heart J 2011;162:597-605.