Editoriales R3i

Triglicéridos: la marea ha cambiado
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco, Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Jean Davignon

La Iniciativa para la Reducción del Riesgo Residual (R3i) aboga desde hace tiempo por abordar la dislipidemia aterogénica, los triglicéridos elevados y el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) bajo, un factor impulsor del riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos en pacientes tratados según las normas actuales de asistencia, incluidas las estatinas.1 En el pasado, la investigación se había centrado en el HDL-C, que más tarde se demostró que era una presunción errónea,2,3 lo que implica que lo más probable es que el HDL-C sea un marcador y no un factor de riesgo cardiovascular.

En 2009, la Colaboración sobre Factores de Riesgo Emergentes (2009)4 indicaron que la asociación entre los triglicéridos y el riesgo cardiovascular quedaba abolida cuando se ajustaba el HDL-C y otros lípidos. Posteriormente, la atención ha vuelto a centrarse en los triglicéridos. Cada vez hay más pruebas que demuestran que los triglicéridos -o, más concretamente, las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) y sus restos- están efectivamente asociados al riesgo cardiovascular. Los resultados de estudios epidemiológicos, genéticos y de aleatorización mendeliana respaldan la afirmación de que los triglicéridos elevados (TRL y sus restos) están asociados al riesgo cardiovascular. 5-11 Más recientemente, el Estudio sobre el Riesgo Circulatorio en las Comunidades (CIRCS),12 comentado en el Focus de este mes, demostró que los triglicéridos en ayunas son predictivos del riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica en hombres y mujeres japoneses, ampliando así la base de pruebas tanto a poblaciones occidentales como asiáticas. Es probable que la aparente discrepancia entre la Colaboración sobre Factores de Riesgo Emergentes y otros estudios y metaanálisis esté relacionada con la heterogeneidad de las partículas de TRL, en cuanto a tamaño, composición y aterogenicidad.

De hecho, la reconsideración del papel de los triglicéridos es en gran medida el «sabor del mes» en la literatura, como se destaca en las Noticias de la Literatura de este mes. En revisiones recientes, 13-15 se ha pedido que se reconsidere el papel de los TRL en las enfermedades cardiovasculares. De hecho, Khetarpal y Rader (2015) 14 sostienen que las conclusiones de los estudios genéticos constituyen un argumento convincente a favor de una asociación causal entre las vías clave de regulación de los triglicéridos, concretamente las que implican a la lipoproteína lipasa, y el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Libby (2014) 15 también sostiene que, desde el punto de vista mecánico, los TRL pueden promover la aterogénesis a través de una serie de mecanismos que van más allá de los que influyen en las lipoproteínas, incluidas las vías inflamatoria y trombótica.

Aunque en la actualidad existe una plétora de pruebas que respaldan la asociación entre los triglicéridos y el riesgo cardiovascular, la prueba confirmatoria será si el tratamiento de los triglicéridos elevados mejorará los resultados cardiovasculares. Esto, a su vez, ha estimulado el desarrollo de nuevos agentes que actúan en dianas clave que influyen en el metabolismo de los TRL. La atención se ha vuelto a centrar en la apolipoproteína C-III (apoC-III), 16 dado que representa tanto un factor de riesgo independiente como un regulador clave del metabolismo de los triglicéridos. Además, los niveles elevados de apoC-III se han asociado con el síndrome metabólico y la diabetes mellitus de tipo 2. Los oligonucleótidos antisentido dirigidos contra la apoC-III ya han entrado en fase de desarrollo clínico, y se esperan con interés los resultados de los ensayos en curso. 17 También existe la tentadora posibilidad para el futuro de una terapia génica dirigida al metabolismo de los triglicéridos.18

El R3i cree que estos avances en curso tienen importantes implicaciones terapéuticas. La marea está cambiando para los triglicéridos. Dirigirse específicamente a los triglicéridos puede ofrecer potencial para reducir eficazmente el riesgo cardiovascular residual que persiste en los pacientes que alcanzan el objetivo de colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Si se apoyan en estudios clínicos, estas terapias novedosas ofrecen terapias biológicas antiateroscleróticas inteligentes para el futuro.

Referencias

  1. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Riesgo macrovascular residual en 2013: ¿qué hemos aprendido? Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.
    2. Investigadores AIM-HIGH, Boden WE, Probstfield JL et al. Niacina en pacientes con niveles bajos de colesterol HDL que reciben tratamiento intensivo con estatinas. N Engl J Med 2011;365:2255-67.
    3. Grupo de Colaboración HPS2-THRIVE. Ensayo aleatorizado controlado con placebo HPS2-THRIVE en 25 673 pacientes de alto riesgo de ER niacina/laropiprant: diseño del ensayo, resultados musculares y hepáticos preespecificados y razones para interrumpir el tratamiento del estudio. Eur Heart J 2013;34:1279-91.
    4. Colaboración de Factores de Riesgo Emergentes, Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P et al. Lípidos principales, apolipoproteínas y riesgo de enfermedad vascular. JAMA 2009;302:1993-2000.
    5. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjaerg-Hansen A. Triglicéridos no desayunados y riesgo de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica y muerte en hombres y mujeres. JAMA. 2007; 298: 299-308.
    6. Varbo A, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, Jensen GB, Benn M. Triglicéridos no en ayunas, colesterol y accidente cerebrovascular isquémico en la población general. Ann Neurol 2011;69:628-34.
    7. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG. El colesterol remanente como factor de riesgo causal de cardiopatía isquémica. J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.
    8. Thomsen M, Varbo A, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Triglicéridos bajos no en ayunas y reducción de la mortalidad por cualquier causa: un estudio de aleatorización mendeliana. Clin Chem 2014;60:737-46.
    9. Consorcio de Genética de la Enfermedad Coronaria por Triglicéridos y Colaboración de Factores de Riesgo Emergentes, Sarwar N, Sandhu MS, Ricketts SL et al. Vías mediadas por triglicéridos y enfermedad coronaria: análisis colaborativo de 101 estudios. Lancet 2010;375:1634-9.
    10. Jørgensen AB1, Frikke-Schmidt R, West AS, Grande P, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Triglicéridos no en ayunas genéticamente elevados y colesterol remanente calculado como factores de riesgo causales de infarto de miocardio. Eur Heart J 2013;34:1826-33.
    11. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C et al. Triglicéridos y enfermedad cardiovascular: declaración científica de la Asociación Americana del Corazón. Circulation 2011;123:2292-333.
    12. Iso H, Imano H, Yamagishi K et al; Investigadores del CIRCS. Triglicéridos en ayunas y sin ayunas y riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica en hombres y mujeres japoneses: Estudio sobre el Riesgo Circulatorio en las Comunidades (CIRCS). Atherosclerosis 2014;237:361-8.
    13. Tenenbaum A, Klempfner R, Fisman EZ. Hipertrigliceridemia: un importante factor de riesgo cardiovascular injustamente desatendido durante demasiado tiempo Diabetología Cardiovascular 2014, 13:159.
    14. Khetarpal SA, Rader DJ. Lipoproteínas ricas en triglicéridos y riesgo de enfermedad coronaria. Nuevas perspectivas desde la genética humana. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015 [Epub ahead of print].
    15. Libby P. Triglicéridos en aumento: ¿deberíamos cambiar de asiento en el balancín? Eur Heart J 2014 [Epub ahead of print]
    16. Huff MW, Hegele RA. Apolipoproteína C-III: volviendo al futuro en busca de una diana farmacológica lipídica. Circ Res 2013;112:1405-8.
    17. Graham MJ, Lee RG, Bell TA 3º et al. La inhibición con oligonucleótidos antisentido de la apolipoproteína C-III reduce los triglicéridos plasmáticos en roedores, primates no humanos y humanos. Circ Res 2013;112:1479-90.
    18. Huynh K. Terapia génica: Dirigirse al apoc-III para reducir los triglicéridos. Nat Rev Cardiol 2014 [Epub ahead of print]