Editoriales R3i

Enero 2024
Actuar sobre el riesgo cardiovascular residual: ¿qué hay en marcha?
Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Las personas con enfermedad cardiovascular aterosclerótica siguen en alto riesgo de eventos recurrentes. Algunos de estos riesgos se pueden atribuir a factores prácticos, tales como la inercia clínica o disparidades en diferentes países en cuanto al acceso a tratamientos de disminución de lípidos eficaces, como se resaltó en el estudio DA VINCI que abarcó a toda la Unión Europea. En 18 países de la Unión Europea, menos de la mitad de los pacientes con prevención secundaria recibieron tratamiento con estatina de alta intensidad para abordar el colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), conforme lo recomendado por los lineamientos clínicos (1,2). La insuficiencia en la implementación de los lineamientos también es común en otras regiones del mundo (3). Además, los criterios estrictos de reintegro o la falta de financiamiento limitan el acceso a tratamientos más nuevos en algunas regiones. No obstante, incluso con el mejor tratamiento basado en lineamientos, el riesgo residual relacionado con los lípidos es un factor importante que contribuye al riesgo sustancial de episodios recurrentes, lo que subraya la necesidad de identificar otras dianas aterogénicas además del C-LDL.

Un objeto continuo de interés son las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) y sus remanentes, que cuentan con una gran cantidad de datos probatorios de estudios epidemiológicos, farmacodinámicos y genéticos (4). Incluso con tratamiento intensivo con estatina, el riesgo residual asociado con las TRL continúa prediciendo riesgo cardiovascular (5,6). El interrogante que sigue en pie es cómo abordar mejor el riesgo relacionado con las TRL, dados los resultados mixtos de los estudios clínicos de resultados que evalúan diferentes abordajes terapéuticos (7-9). En parte, la falta de claridad se relaciona con la complejidad del metabolismo de las TRL, lo que sugiere que puede ser necesario actuar sobre la producción, remodelación y depuración de TRL para un beneficio clínico significativo (5). Datos nuevos presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología de este año resaltan nuevas estrategias terapéuticas para reducir las TRL. Los primeros datos en humanos para ARO-ANG3, un tratamiento novedoso de interferencia por ARN (RNAi) que actúa sobre la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3), mostraron la inhibición casi completa de ANGPTL3 y una reducción de hasta el 70 % en los triglicéridos en plasma, además de una disminución modesta del C-LDL y la apolipoproteína (apo) B, con un régimen con múltiples dosis de corto plazo (10). Además, fueron prometedores los datos preclínicos con el fármaco GalNAc-siRNA anti-APOC3, RBD5044, que actúa sobre apoC3, que demostraron una reducción superior al 50 % de los triglicéridos en plasma en diferentes modelos animales (11).
Otro factor importante que contribuye al riesgo residual relacionado con los lípidos es la lipoproteína(a) [Lp(a)]. Mientras que numerosos datos observacionales y genéticos sostienen que las Lp(a) elevadas son causales de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (12), a los médicos clínicos les faltan tratamientos específicos para abordar este factor de riesgo. Se ha demostrado que el tratamiento con el anticuerpo monoclonal PCSK9 disminuye las concentraciones de Lp(a) en un 20-30 %, pero la mayor parte de la reducción del riesgo asociada con estos tratamientos se atribuye a la disminución sustancial de los valores de C-LDL con la inhibición de PCSK9 (13).

Hay esperanza en el horizonte para los tratamientos específicos de disminución de Lp(a). Se ha demostrado que el primero de estos fármacos novedosos, el pelacarsen, un oligonucleótido antisentido que actúa sobre la síntesis de apo(a), reduce las concentraciones de Lp(a) en hasta un 80 % y fue bien tolerado (14). Además, hay al menos dos tratamientos de ARN interferente pequeño (siRNA) que se están investigando (olparisan y SLN360), y se demostró que ambos son altamente eficaces en la disminución de la concentración de Lp(a) (15,16). No obstante, estos agentes son inyectables, lo que puede tener un efecto adverso en el acceso de los pacientes y su aceptación. La máxima aspiración es el tratamiento oral; los primeros datos en humanos con muvalaplin, un fármaco tradicional oral inhibidor de la formación de Lp(a), que se analiza en el informe de referencia de este mes, indican un potencial para abordar esta necesidad insatisfecha (17). La incertidumbre clave es si disminuir la Lp(a) reduce los desenlaces cardiovasculares en pacientes en muy alto riesgo de episodios recurrentes, lo que se está evaluando en los estudios de resultados en curso HORIZON y OCEAN(a).
El futuro ofrece la perspectiva de estrategias nuevas para abordar el riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos. Ahora el enfoque debería ser mejorar la identificación de estos factores de riesgo mediante su incorporación en análisis de lípidos rutinarios en pacientes de alto riesgo en la práctica clínica.

Referencias

  1.  Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, et al. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2021;28:1279–89.
    2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–88.
    3. Yang YS, Lee SY, Kim JS, et al. Achievement of LDL-C targets defined by ESC/EAS (2011) guidelines in risk-stratified Korean patients with dyslipidemia receiving lipid-modifying treatments. Endocrinol Metab (Seoul) 2020;35:367–76.
    4. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547-63.
    5. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021; 42:4791–806.
    6. Navarese EP, Vine D, Proctor S, et al. Independent causal effect of remnant cholesterol on atherosclerotic cardiovascular outcomes: a Mendelian Randomization Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2023; doi: 10.1161/ATVBAHA.123.319297
    7. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019; 380: 11–22.
    8. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020; 324: 2268–80.
    9. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022; 387: 1923–34.
    10. Watts GF, Schwabe C, Scott R, et al. RNA interference targeting ANGPTL3 for triglyceride and cholesterol lowering: phase 1 basket trial cohorts. Nat Med 2023; doi: 10.1038/s41591-023-02494-2.
    11. Luo H, Guo Z, Zheng S et al. RBD5044 – a novel anti-APOC3 GalNAc-siRNA drug resulted in sustained and profound reduction of triglycerides in mice and Rhesus monkeys. Presentado ante el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología, Amsterdam, Países Bajos (25 al 28 de agosto). Sesión: Hypertriglyceridaemia treatment: icosapent ethyl and fibrates
    12. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925-46.
    13. Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation 2019;139:1483–92.
    14. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244–55.
    15. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators. Small interfering RNA to reduce Lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med 2022;387:1855-64.
    16. Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting Lipoprotein(a) production in individuals with elevated plasma Lipoprotein(a) levels. JAMA 2022;327:1679-87.
    17. Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, et al. Muvalaplin, an oral small molecule inhibitor of lipoprotein(a) formation: a randomized clinical trial. JAMA 2023;e2316503. Doi: 10.1001/jama.2023.16503.la pequeña de la formación de lipoproteína(a): ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2023;e2316503. Doi: 10.1001/jama.2023.16503.