Editoriales de R3i

Las editoriales de R3i, creadas por miembros de la junta directiva de R3i, se centran en abordar los desafíos persistentes del riesgo cardiovascular residual. Estas editoriales sirven para educar a los profesionales de la salud sobre conocimientos emergentes y estrategias terapéuticas relacionadas con los factores de riesgo lipídicos, como las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la lipoproteína (a).

Noviembre 2025
¿Qué hay de nuevo en la investigación sobre los lípidos? Apreciaciones de AHA 2025
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco, Prof. Lale Tokgözoglu

Las sesiones científicas de la American Heart Association (AHA) 2025 no defraudaron y presentaron datos nuevos e interesantes en el campo de los lípidos. Una de las estrellas fue el estudio VESALIUS-CV con el inhibidor de PCSK9 evolocumab (1); se trató de un ensayo de referencia con pacientes de alto riesgo que aún no habían experimentado su primer episodio cardiovascular. Dado que la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) se considera un riesgo ininterrumpido, los lineamientos recomiendan que el grado de reducción del colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) necesario esté determinado por el riesgo basal (2,3). Sin duda, los pacientes que han presentado un episodio cardiovascular grave (MACE) tienen el riesgo más elevado y, por lo general, requieren agregar un inhibidor de PCSK9 al tratamiento hipolipemiante convencional (estatinas y ezetimiba) para alcanzar los objetivos recomendados por los lineamientos (2,3). En otros grupos de pacientes considerados de alto riesgo, como aquellos con síndrome cardiovascular-renal-metabólico de alto riesgo (4), los datos provenientes de ensayos clínicos que respaldan la intensificación del tratamiento para reducir el C-LDL son menos sólidos.

 En VESALIUS-CV se incluyó a más de 12 000 pacientes con aterosclerosis o diabetes de alto riesgo, pero que no hubieran tenido un episodio cardiovascular previo. El ensayo demostró sin lugar a dudas que la disminución de los valores de C-LDL a una mediana de 45 mg/dl (que se acercara a un objetivo de C-LDL <40 mg/dl, como lo recomiendan los lineamientos europeos para los pacientes de muy alto riesgo) (3) originaba una reducción del 25% en el MACE de 3 puntos —muerte por cardiopatía coronaria (CHD), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular isquémico—, una reducción del 19% en el MACE de 4 puntos, que también incluía la revascularización arterial indicada por isquemia, así como una reducción del 36% en el primer IM (1). La muerte por CHD se redujo en un 11%; la falta de significación estadística, probablemente debido al bajo número de episodios, impidió evaluar otros endpoints. No obstante, las reducciones en muerte cardiovascular (21%), mortalidad por cualquier causa (20%) y accidente cerebrovascular isquémico (21%) representan hallazgos clínicamente relevantes (1). En conjunto, los resultados de VESALIUS-CV refuerzan el concepto de que un C-LDL más bajo se asocia con mejores desenlaces clínicos (5). No obstante, la implementación de los lineamientos sigue siendo problemática, como se demuestra en el estudio global del mundo real VESALIUS-REAL, que demostró que el 82% de los pacientes con características similares a los de VESALIUS-CV no lograban alcanzar los objetivos de C-LDL recomendados por los lineamientos (6). Claramente, es necesario contar con mejoras para alcanzar las mejores prácticas. Como comentario adicional, la llegada de un inhibidor de PCSK9 por vía oral, enlicitide, que logró una reducción sostenida del C-LDL de hasta el 60% en el ensayo CORALreef Lipids (7), podría aportar ventajas prácticas para alcanzar los objetivos de C-LDL. 

Además del C-LDL, se presentaron datos sobre tratamientos nuevos para la disminución de los triglicéridos. En el contexto de hipertrigliceridemia grave, los estudios CORE (CORE-TIMI 72a y CORE2-TIMI 72b), que incluyeron a más de 1000 pacientes, mostraron que el tratamiento con el oligonucleótido antisentido dirigido a la apolipoproteina CIII (APOC3) olezarsen (50 mg u 80 mg mensuales) produjo una reducción sustancial y sostenida de los triglicéridos plasmáticos (8). A los 12 meses, el 86% de los pacientes en cualquiera de los grupos de dosis de olezarsen alcanzó niveles de triglicéridos inferiores a 500 mg/dl, y entre un tercio y la mitad alcanzó triglicéridos plasmáticos por debajo de 150 mg/dl (1,69 mmol/l). Además, los datos combinados de olezarsen mostraron una reducción del 85% en la incidencia de pancreatitis en comparación con el placebo,  lo que da lugar a un número necesario a tratar (NNT) de 20 durante un año para prevenir un episodio de pancreatitis aguda (8). Otro fármaco en investigación para la hipertrigliceridemia grave fue DR10624, un tratamiento triple primero en su tipo, que actúa simultáneamente sobre los receptores de FGF21 (factor de crecimiento de fibroblastos 21), el glucagón y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Aunque este estudio estuvo limitado por el tamaño pequeño de la muestra, compuesta casi en su totalidad por pacientes de la etnia china han, y por una duración de tratamiento corta, la reducción de alrededor del 70% o más en los triglicéridos plasmáticos a las 12 semanas sugiere un potencial terapéutico prometedor para este nuevo abordaje (9). En conjunto, estos hallazgos aportan nuevas expectativas para el tratamiento de pacientes con hipertrigliceridemia grave, en quienes las terapias convencionales para reducir triglicéridos —el pilar actual del tratamiento— tienen solo una eficacia modesta en la reducción de los valores de los triglicéridos y no disminuyen el riesgo de pancreatitis (10). 

Sin embargo, quizás la estrella más interesante del congreso fue un nuevo abordaje de edición genética de “una vez y para siempre” dirigido a ANGPTL3 (11). Esto se suma a una terapia de edición genética dirigida al gen PCSK9 en el hígado, que demostró reducir los niveles de C-LDL en aproximadamente el 50% tras una única infusión en pacientes con hipercolesterolemia familiar (12).

CTX310 se desarrolló usando tecnología CRISPR-Cas9 (repeticiones palindrómicas cortas, agrupadas y regularmente interespaciadas-endonucleasa Cas9). En este estudio de fase I con 15 adultos con hipercolesterolemia no controlada, hipertrigliceridemia o dislipidemia mixta, el objetivo principal fue evaluar la seguridad. Una infusión única de CTX310 (0.1, 0.3, 0.6, 0.7 o 0.8 mg/kg) se asoció con pocos episodios adversos y produjo una reducción superior al 70% en los niveles de ANGPTL3 con las dos dosis más altas. Además, este tratamiento también generó una reducción simultánea del C-LDL y de los triglicéridos de hasta un 60% con las dosis más altas (11). Es comprensible que la seguridad a largo plazo sea una preocupación importante, con un seguimiento que se debe extender hasta 15 años, según las exigencias de la FDA. Mientras tanto, estos datos preliminares ofrecen la posibilidad tentadora de que un tratamiento único de “una vez y para siempre” pueda transformar el manejo de la dislipidemia refractaria, la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia.

 

Una vez más, las sesiones científicas de la AHA 2025 estuvieron a la altura de las expectativas. Esperamos con interés los próximos capítulos en la historia persistente de los lípidos.

Referencias

  1. Bohula EA, Marston NA, Bhatia AK, et al. Evolocumab in patients without a previous myocardial Infarction or stroke. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2514428.
    2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019;290:140–205.
    3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2019; 139(25): e1046-e1081.
    4. Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Cardiovascular-kidney-metabolic health: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation 2023; 148: 1606-35.
    5. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459-72.
    6. Chan Q, Sakhula S, Ochs A, et al. Lipid lowering therapy use in high risk RISK ASCVD patients without prior MI or stroke – preliminary data from the VESALIUS-REAL, US. JACC 2025;185(12): Supplement A.
    7. Navar AM, et al. Efficacy and safety of enlicitide, an oral PCSK9 inhibitor, for lowering LDL cholesterol in adults with or at-risk for ASCVD: the Phase 3 CORALreef Lipids Trial. American Heart Association Scientific Sessions 2025, Late-Breaking Science Abstract 4391578.
    8. Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, et al. Olezarsen for managing severe hypertriglyceridemia and pancreatitis risk. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2512761
    9. Li J et al. American Heart Association Scientific Sessions 2025, Abstract 4392939.
    10. Filtz A, Parihar S, Greenberg GS, et al. New approaches to triglyceride reduction: is there any hope left? Am J Prev Cardiol 2024; 18: 100648.
    11. Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, et al. Phase 1 trial of CRISPR-Cas9 gene editing targeting ANGPTL3. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2511778.
    12. First in vivo base editing lowers cholesterol. Nat Biotechnol 2023;41:1665.

    Palabras claves: sesiones científicas de la AHA 2025; triglicéridos; colesterol de lipoproteína de baja densidad; VERSALIUS-CV; olarsarzen; CTX310; edición génica